Введение к работе
Актуальность темы. На современном этапе развития медикобиологиче-<их наук, который отмечается успехами системного подхода, особую актуаль-сть приобрела разработка проблем взаимодействия между механизмами, іравляющими процессами метаболизма, и механизмами контроля важнейших істемньїх функций. Одной из таких проблем является изучение сопряжения ипидного обмена с адаптационными процессами при действии на организм эловека комплекса неблагоприятных факторов Крайнего Севера.
Влияние на организм экстремальных условий Заполярья, которое усугуб-яется действием вредных производственных факторов, специфическими эциальными взаимоотношениями и изменением характера питания, приво-ит к значительной перестройке кортико-висцеральных и эндокринно-етаболических связей, создавая предпосылки для развития той или иной атологии. Перераспределение потоков энергии и пластического материала в -ггенсивно функционирующие структуры в условиях хронического напряже-ля приводит к истощению регенераторного потенциала организма, его спо-збности к восстановлению. Адаптированность организма достигается ценой іредепенной биосоциальной платы (Авцын А.П., 1972а, б]. Адаптивные пе-гстройки могут потенциировать возникновение патологических процессов, из >торых наиболее распространенными на Крайнем Севере являются заболе-ания органов дыхания, характеризующиеся преобладанием затяжных и хро-іческих форм [Авцын А.П. и др. 1976; Матвеев Л.Н., Марачев А.Г., 1976]. Как ;ну из особенностей патогенеза ряда заболеваний у человека на Крайнем звере рассматривали многие ученые именно развитие их на фоне адап-івньіх изменений, имеющих фазный характер [Панин Л.Е., 1978, 1983; Казна-;ев В.П.,1980; Куликов В.Ю. и др., 19806; Шорин Ю.П. и др., 1980].
Хронизация патологического процесса непосредственно связана с ослаб-:нием иммунной защиты организма. Накоплено немало литературных данных ідтверждающие тесную взаимосвязь между липидным обменом и иммуните-ім: в том числе через процессы свободнорадикального окисления липидов, а ікже через регуляцию функциональной активности иммунокомпетентных кле-к.
У человека в условиях Крайнего Севера имеет место сдвиг липопротеид-іго спектра крови в сторону увеличения липопротеидов высокой плотности ПВП) при абсолютном увеличении содержания липопротеидов очень низкой ютности (ЛПОНП) и низкой плотности (ЛПНП) [Панин Л.Е., 1978]. Повышение їли липидов в энергообеспечении адаптационных реакций человека на Сере, в свою очередь, приводит к эффекту "метаболического обусловлива-ія". Одним из механизмов этого процесса является активное использование ікрофагов в обмене ЛП, в результате чего страдают их системные взаимо-
свя.чі" с клеточным звеном иммунного ответа. Перестройка липидного обмен и имм7нологические сдвиги в очаге воспаления способствуют переходу его хпоничесю/ю Фопм,
Имеются многочисленные данные, указывающие на то, что липопротеи ды в организме выполняют не только транспортную функцию, осуществляя пе пенос липидов как энергетического материала. Имея в своем составе апопро теины, липопротеиды одновременно выполняют и регуляторную функцию при этом апопсютеины играют роль второго посредника в механизме дєйствиі глюкокортикоидов на внутриклеточный метаболизм [Панин Л.Е., Маянская Н.Н. 19S7J.
Все вышеизложенное указывает на необходимость дальнейшего изуче ния особенностей липидного метаболизма и его регуляции в условиях Крайней Севера, выявление биохимических критериев хронизации воспалительной процесса при заболеваниях органов дыхания, исследование механизмов меж системных взаимоотношений на клеточном и молекулярном уровне.
Цель работы: Определить роль изменений гормонального статуса і показателей липидного обмена крови в формировании острых и хронически воспалительных процессов у пришлого населения Крайнего Севера.
Задачи исследования: 1. Изучить показатели липидного обмена в сыво ротке крови человека в норме и при остром и хроническом воспалении в уело виях промышленного центра Заполярья.
2. Выявить изменения содержания апопротеинов А-1 и В в сыворотю крови здоровых лиц, а также страдающих бронхолегочными заболеваниями ка обусловливающих факторов (по Г.Селье), влияющих на течение воспалитель ного процесса.
3. Определить направленность изменений ряда гормонов, связанных регуляцией липидного обмена, при воспалительных заболеваниях у лиц условиях Крайнего Севера.
4. Определить вклад ПОЛ в структурные изменения эритроцитарных мен/
бран при воспалении.
5. Выявить влияние биостимулятора велкорнина на структурне
функциональное состояние клеточных мембран.
6. Разработать биохимические критерии для оценки течения и прогноз
воспалительного процесса.
Научная новизна. Впервые в условиях промышленного центра Запол? рья:
-
Установлены фазовые изменения гормонального статуса и показать лей липидного обмена в зависимости от возраста и срока проживания на Севе ре.
-
Переезд на Север лиц в возрасте старше 30 лет сопровождается у ни
з напряжением энергетического гомеостаза в первые 5 лет полярного стажа, в более поздние сроки наблюдается угнетение функции щитовидной железы и снижение содержания в крови некоторых энергетических субстратов.
-
Показана связь адаптивных изменений показателей гормонального статуса и липидного метаболизма с особенностями течения острого и хронического воспаления, моделями которых служили бронхолегочные заболевания и холодовая травма.
-
Выявлены общие изменения, характеризующие течение воспалительного процесса в легких и при отморожениях:
а) увеличение активности клубочковой зоны надпочечников, приводящее
к стойкому повышению концентрации альдостерона;
б) снижение концентрации трийодтиронина;
в) снижение трансформации ЛПОНП в ЛПВП;
г) повышение концентрации СЖК, которая нами рассматривается как по
казатель активности мозгового слоя надпочечников.
5. Обнаружены патогенетически значимые различия в течении воспалительных процессов при отморожениях и неспецифических заболеваниях легких (НЗЛ). Последние характеризуются:
а) снижением функции пучковой зоны коры надпочечников;
б) снижением концентрации апоА-I и отношения anoA-1/апо-В;
в) выраженным снижением относительного содержания ЛПВПз;
г) сохранением высокой активности клубочковой зоны коры надпочечни
ков в течение всего курса лечения при НЗЛ и даже в период ремиссии при
ХОБ.
6. Впервые показано, что при отморожении можно говорить о замедлении
трансформации Т4 в Тз, которая приходит в норму в результате лечения, тог
да как при НЗЛ сниженные показатели Тз и Тд/Тз не возвращаются к норме да
же после лечения.
Отмеченные различия характерны как для острых, так и для хронических процессов в легких, что, по нашему мнению, лежит в основе хронизации легочной патологии.
-
Неблагоприятным моментом для развития репаративных процессов при воспалении бронхолегочной сферы является низкое содержание апоА-I и ЛПВПз в крови на фоне угнетения пучковой зоны коры надпочечников, что подавляет развитие кооперативного эффекта ЛПВПз и глюкокортикоидов, участвующего в индукции синтеза белка в тканях.
-
Уникальные данные впервые получены при изучении показателей крови в динамике лечения острого воспалительного процесса без выраженного инфекционного компонента при отморожении. Зарегистрированы противофазные изменения содержания гормонов кортизола и инсулина в крови. Выявлено
замедление периферического метаболизма тиреоидных гормонов и снижение содержания трийодтиронина, которое медленно восстанавливалось, но не достигало контрольной величины к моменту выписки из стационара.
9. Выявлены неизвестные ранее особенности изменения концентрации
альдостерона при воспалении. В острую фазу НЗЛ содержание альдостерона
значительно превышает контрольные величины; после лечения концентрация
альдостерона не возвращается к норме. Зарегистрировано высокое содер
жание альдостерона в первые трое суток после криотравмы с последующим
снижением показателя до контрольной величины. В случае бронхолегочных
заболеваний высокое содержание альдостерона положительно коррелирует с
иммуноглобулином М (г=0,43; Р<0,05) и является неблагоприятным признаком,
ведущим к хронизации воспалительного процесса.
10. Впервые проведено in vitro исследование действия биостимулятора
велкорнина на процессы свободно-радикального окисления липидов, проте
кающие на эритроцитарных мембранах у здоровых людей и при различных
формах воспаления. Показано, что велкорнин, оказывая прооксидантное дей
ствие, повышает жидкостные свойства клеточных мембран, восстанавливая
тем самым структурно-функциональные взаимоотношения в них, что дает
основания для рекомендации применения велкорнина при воспалительных
процессах, сопровождающихся нарушением равновесия системы ПОЛ/АОА.
Научно-практическое значение работы. По своему содержанию работа носит преимущественно теоретический характер и представляет собой исследование межсистемных взаимодействий, связанных с развитием и хрониза-цией воспалительных процессов у человека в условиях Крайнего Севера. Работа выполнена на сыворотке крови практически здоровых лиц, не работающих в металлургическом производстве (контрольная группа), организованной случайной выборке работников одного из металлургических предприятий Норильска, больных, страдающих различными формами бронхолегочной патологии и больных с криотравмой.
Решение задач, поставленных в диссертации открывает новые представления о роли адаптивных гормонов и различных классов липопротеидов, а также их белковых компонентов в патогенезе воспаления.
Получены дополнительные сведения о критических сроках проживания человека на Севере с точки зрения развития атеросклероза.
Практическое значение работы состоит в том, что полученные результаты открывают новые подходы к лечению распространенной на Севере воспалительной патологии в условиях снижения регенераторных возможностей поврежденных тканей.
Работа опирается на известные ранее положения о регуляторной роли ЛП и их апопротеинов на внутриклеточный метаболизм, а также на данные о
ооперативном действии гормонов и ЛП на экспрессию генов, ответственных за эиосинтез белка в клетке (Панин Л.Е. и др., 1987-1995]. Проведенные исследования на клиническом материале подтверждают экспериментально открытые факты об участии апопротеина A-I в регуляции восстановительной и репара-гивной регенерации тканей.
Полученные данные на модели отморожений показали , что острый воспалительный процесс, успешно заканчивающийся стадией регенерации, характеризуется усилением липолиза, повышением относительного содержания ППОНП, замедлением периферического метаболизма тиреоидных гормонов, повышением молярного соотношения апоА-1/апо-В, снижением концентрации альдостерона до нормальных величин после предшествовавшего повышения на начальном этапе развития процесса.
Острый воспалительный процесс, а также острая фаза хронического вос
паления, протекающие в бронхолегочнои системе, имеют сходную картину
развития, описанную при отморожении, однако отличаются снижением кон
центрации кортизона, снижением концентрации апоА-I и соотношения
апоА-1/апо-В, а также характеризуются высоким содержанием альдостерона и
после завершения курса лечения, что позволяет включить данные показате
ли в патогенетически значимые звенья хронизации воспалительного процесса,
когда блокирована завершающая регенераторная стадия.
Несомненную важность представляют данные, полученные при изучении in vitro действия биостимулятора велкорнина на структурно-функциональное состояние эритроцитарных мембран, позволяющее рекомендовать его для включения в терапевтический комплекс при лечении вялотекущих воспалительных процессов.
По материалам исследований оформлено рационализаторское пред-пожение: "Способ определения индивидуальной чувствительности организма человека к рантарину (велкорнину)" (N 6 от 17.02.89 г.), использованное в практике работы Лаборатории полярной медицины СО РАМН и Института сельского хозяйства Крайнего Севера СО РАСН (г. Норильск).
Положения, выносимые на защиту: 1. Адаптивные изменения гормонального статуса и показателей липидного обмена крови у пришлого населения промышленного Заполярья создают неблагоприятный фон для течения воспалительных процессов и способствуют их хронизации. Воздействие антропогенных факторов усиливает неблагоприятное воздействие природной среды на формирование и течение воспалительных процессов.
-
Эндокринно-метаболические сдвиги, развивающиеся при острых нео-гложненных воспалительных процессах создают предпосылки, определяющие продуктивный характер воспалительного процесса.
-
Развитие острых и хронических воспалительных процессов в легких
6 характеризуется угнетением функции пучковой зоны коры надпочечников, сн жением общего тиреоидного статуса, уменьшением концентрации апоА-1 ЛПВПз в крови, что определяет низкую эффективность лечения и способствуї хронизации воспалительного процесса.
4. В схему лечения воспалительных процессов в условиях урбанизирова ного Севера необходимо включать протекторы биологических мембран, пре, отвращающих неблагоприятное влияние ПОЛ.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на Всесоюзно совещании по стандартизации липидных исследований (г.Нальчик, 1988), к всесоюзном съезде оторинолярингологов (г.Иркутск, 1990), на конференці-молодых ученых (г.Красноярск, 1990), на конференции "Концепция сохран» ния здоровья жителей Крайнего Севера" (г.Норильск, 1994). Предзащита диі сертации состоялась на заседании Ученого совета Института биохимии С1 РАМН (февраль, 1995).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ.
Внедрение. Материалы диссертации используются в клиническом отде лении кардио-респираторной системы Института медицинских проблем Се вера СО РАМН в проведении научных исследований, касающихся вопросо формирования бронхолегочной патологии, и в лекционном курсе для враче практического здравоохранения, повышающих свою квалификацию в облает северной медицины; в учебном процессе на кафедре госпитальной терапи №1 Витебского ордена Дружбы народов медицинского института. Результаті исследования свойств велкорнина вошли в отчет по доклиническим испыта ниям препарата для получения фармакопейной статьи Института сельской хозяйства Крайнего Севера СО РАСН.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзор; литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования і их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы. Работа содержи'
страниц машинописного текста, таблиц и рисунка. Библиогра
фия содержит наименований работ.