Содержание к диссертации
1. ВВЕДЕНИЕ 4
2. ГЕМОСТАЗ ПРИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ И НЕРАЗВИВАЮЩЕЙСЯ
БЕРЕМЕННОСТИ (обзор литературы) '. 11
2.1. Гемостаз при неразвивающейся беременности и принципы коррекции его
нарушений 11
Сдвиги в гемостазе при выскабливании полости матки в I триместре беременности 34
Связь между гемостазом и липидпероксидацией 40
3. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 48
Общая характеристика женщин, находящихся под наблюдением 48
Методы клинико-лабораторных исследований 48
Методы оценки тромбоцитарного звена гемостаза 50
Методы исследования коагуляционного гемостаза 52
4. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 56
4.1. Клинико-анамнестическая характеристика обследованных женщин 56
4.2.Течение аборта и постабортного периода при физиологической и
неразвивающейся беременности 63
Гемостаз и антиоксидантная активности плазмы крови при ФБ и НБ в I триместре до и после операции выскабливания полости матки 67
Гемостаз и антиоксидантная активность плазмы крови у женщин с НБ неполучавших и получавших селмевит до и после операции выскабливания полости матки 74
Интенсивность гемокоагуляционных сдвигов и количества общих антиоксидантов при НБ в зависимости от длительности нахождения плодного яйца в матке 80
5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ 93
6. ВЫВОДЫ И ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 118
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 120
Использованные сокращения
АВР Активированное время рекальцификации
АОП Антиоксидантний потенциал
AT III Антитромбин III
АЧТВ Активированное частичное тромбопластиновое время
АФ ТЦ Активированные формы тромбоцитов
Д Дискоциты
ДВС Диссеминированное внутрисосудистое свертывание
ДЭ Дискоэхиноциты
ИРП Индекс резерва плазминогена
ЛП Липопротеиды
ЛПНП Липопротеиды низкой плотности
ЛПО Липидпероксидация
MHO Международное нормализованное отношение
НБ Неразвивающаяся беременность
НВСК Непрерывное внутрисосудистое свертывание крови
НМГ Низкомолекулярный гепарин
ОАО Общие антиоксиданты
ПДФ Продукты деградации фибрина
ПО Протромбиновое отношение
РФМК Растворимые фибрин-мономерные комплексы
С Сфероциты
СДМ Сократительная деятельность матки
СЭ Сфероэхиноциты
ТАТ Тромбин - антитромбин
ТБГ Трофобластический 0-1 -глобулин
ТГО Тромбогеморрагические осложнения
ТГС Тромбогеморрагический синдром
TF Тканевой фактор
ТхАг Тромбоксана А2
ТЦ Тромбоциты
УЗИ Ультразвуковое исследование
ФГ Фибриноген
ЧАО ТЦ Число агрегатообразующих тромбоцитов
ЧБА Число больших агрегатов
ЧМА Число малых агрегатов
ЭАКК -аминокапроновая кислота <
Введение к работе
Неразвивающаяся беременность (НБ) - актуальная проблема, её частота в структуре невынашивания по данным отечественных и зарубежных авторов достигает 10-20% [Е.А. Чернуха, 1972; О.И. Винницкий, 1988; З.Д. Федорова и др., 1990; В.Н. Серов и др., 1997; М.М. Шехтман и др., 1997; Ю.Э. Доброхотова и др., 2002, 2003; В.М. Сидельникова, 2002; В.М. Сидельникова, Г.Т. Сухих, 2003; В.И. Краснопольский, 2004; W.O. Spitzer, 1997].
В этиологической структуре НБ в ранние ее сроки наибольшее значение, как, оказалось, имеют инфекционный и генетический факторы в сочетании с гормональными нарушениями: гиперандрогенией, дисфункцией щитовидной железы и др. [Н.М. Подзолкова и др., 2003].
В последние годы привлекла особое внимание клиницистов и практических врачей роль различных звеньев системы гемостаза в патогенезе ряда патологических состояний в акушерстве [М.С. Мачабели, 1970; В.П. Скипетров, Б.И. Кузник, 1973; Б.И. Кудряшов, 1975; В.П. Скипетров,11976; Б.И. Кузник, 1979, 1989, 1995; В.П. Скипетров и др., 1999; С.С. Roby е.а., 1950, 1953, 1974; D.G. Мс Кау, 1965; R.M. Hardaway, W. Beamont, 1974; J. Bonnar, 1980; J. Bonnar e.a., 1987]. Это обусловлено тем, что тромбогеморрагические осложнения (ТГО) занимают заметное место в патогенезе многих осложнений беременности, родов и послеродового периода.
В настоящее время общепризнанна необходимость прерывания неразви
вающейся беременности при любом сроке гестации [Ю.Л. Волков и др.,1992;
В.И. Краснопольский, 2004] потому, что длительная внутриутробная задержка
плодного яйца и удаление его из полости матки отрицательно сказываются на
последующей репродуктивной функции, угрожают не только здоровью, но и
жизни женщины в результате возможных ТГО [Т.Ю. Пестрикова, 1994; Серова,
А.П. Милованов, 2001]. Известно, что нахождение мертвого плода в полости
матки может привести к значительным измене
ниям гемостаза и развитию массивных кровотечений во время и после прерыва-
ния беременности [Ю.М. Блошинский, Г.С. Мучиев, 1968; Б.Н. Мошков и др., 1974; А.Д. Макацария и др., 1985, 1987, 1997, 2000; Л.А. Суслопаров, 1985; П.В. Ломая, 1987; О.И. Винницкий, 1988; С.-М.А. Омаров, Ю.И. Магомедов, 1991; И.А. Салов и др., 1998, 2000, 2004; R. Romero е.а., 1985; В. Marinov е.а., 1992]. Частота ТГО при НБ прямо пропорциональна сроку гестации и продолжительности нахождения погибшего плода в матке. [Б.Н. Мошков, 1974; А.Д. Макацария, А.Л. Мищенко, 1985; Л.А. Суслопаров, 1985; П.В. Ломая, 1987; И.А. Салов и др., 1998, 2000, 2004; Romero е.а., 1985] что, однако, находили не все [Ю.М. Блошинский, Г.С. Мучиев, 1968].
На фоне таких гемостатических сдвигов, характерных для реакции напряжения, дополнительное возмущающее воздействие в виде выскабливания полости матки может вызвать переход от непрерывно осуществляющегося с малой интенсивностью внутрисосудистого свертывания (НВСК) [И.Н.Бокарев, 2000а, 20006, 2000в, 2000г] - физиологический процесс - на качественно новый уровень, определяемый как диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ЛВС) [А.Ш. Бышевский, В.Н. Кожевников, 1986; Д.М. Зубаиров, 1988, 2000; З.С. Баркаган, 1999, 2000; А.Ш. Бышевский и др., 2006, 2007 а,б; Э.В. Ба-гумян, П.Я. Шаповалов, 2007; Э.В. Багумян и др., 2007].
Ткани матки, особенно во время беременности, -, богатый источник факторов свертывания [В.А. Полякова и др., 1990; В.А. Полякова, 1994а, 19946; Н.Н. Зороастрова, 2006]. Механические и физические воздействия на ткань матки, усиливая их поступление в кровоток, сопровождаются изменениями гемокоагу-ляции [В.П. Скипетров и др., 1973, 1976, 1999; Б.И. Кузник, 1979, 1989, 1995; Г.И.Козинец, В.А. Макаров, 1997; И.А. Карпова, 2003; В.А. Полякова и др., 2004а, 20046, 2004д, 2004е, 2007; Н.В. Баклаева, 2005]. Кроме того, гемокоагу-ляционным нарушениям при медицинском аборте способствуют эмоциональный фактор [S.B. Stoker, 1952] и не вполне ликвидированная болезненность
[E.Z. Szirmai, 1955], уменьшение содержания эстрогенов крови [М. Wroblewski е.а., 1965]. В связи с этим, начавшееся еще на ранних сроках беременности, повышение свертываемости крови и фибринолиза, усиливается в первые часы после прерывания беременности [3. Ольшевский, А. Балаш, 1967; Г.Х. Жанкина, В.К. Заводсков, 1972; В.А. Полякова и др., 1994а, 19946, 2004е, 2007; И.А. Карпова, 2003; J. Szczepanski, 1960; М. Wroblewski е.а., 1965;]. Не исключено, что проведение выскабливания полости матки при НБ, может вести к еще большим изменениям в системе гемостаза, требующим проведения их коррекции.
Ряд авторов уже показали тесную связь между изменениями интенсивности процессов перекисного окисления липидов или липидпероксидации (ЛПО) и системой гемостаза [В.А. Алмазов и др., 1992; С.Л. Галян, 1993, 2002; А.Ш.Бышевский и др., 19946, 1999, 2000а, 20006, 2005, 2006, 2007 а,б; В.А.Полякова, 1994а, 19946; И.А. Зарубина, 1998; И.В. Ральченко, 1998; Л.С.Лошкарева, 1999; И.А. Мухачева и др., 1999; И.А. Карпова, 2003; Е.А. Ма-тейкович, 2004; П.Я. Шаповалов, 2002, 2003; М.К. Умутбаева, 2004; Н.В. Бак-лаева, 2005; Р.Г. Алборов, 2006; В.А. Полякова и др., 2007], между ЛПО, эстро-генами и прогестагенами [Э.А. Шабанов, 2000; П.Я. Шаповалов, 2001; В.В.Юдин, 2002а, 20026; Т.Д. Арсаева, 2004; Е.А. Матейкович, 2006; А.В. Пустынников, 2007 а, б; DJ. Gordon, 1998].
Высокая частота НБ, риск развития тромбогеморрагических осложнений в постабортном периоде [Б. Исатаева, 1971; А.Д.Макацария,И.Г. Просвирякова, 1987; И.А. Карпова, 2003] побудили нас изучить изменения гемостаза при этом феномене, усугубляемые операцией выскабливания полости матки, и оценить целесообразность назначения витаминов-антиоксиантов для их коррекции.
Цель работы: изучить состояние биохимического (коагуляционного) ком-понента гемостаза, морфофункциональные свойства тромбоцитов и антиокси-дантный потенциал крови у женщин с неразвивающейся беременностью и оце-
нить целесообразность коррекции гемостатических сдвигов комплексным антиоксидантом селмевитом. Задачи исследования:
Изучить клинико-анамнестические данные женщин с неразвивающейся беременностью.
Охарактеризовать коагуляционный гемостаз и морфофункциональное состояние тромбоцитов при физиологической и неразвивающейся беременности в I триместре до, и после операции выскабливания полости матки.
Установить, существует ли взаимосвязь между степенью изменений гемостаза, общей антиоксидантной активности крови с одной стороны, и длительностью нахождения мертвого плодного яйца в матке.
Оценить эффективность, следовательно, и целесообразность применения комплексного антиоксиданта селмевита для коррекции гемостатических сдвигов у женщин с неразвивающейся беременностью (если таковые будут обнаружены).
Научная новизна
1. У становлено, что у женщин с НБ общая свертываемость крови и агрега-тообразующая способность тромбоцитов выше, чем при физиологической беременности.
2.Показано, что после медицинского аборта усугубляется активация тром-боцитарного и коагуляционного компонентов гемостаза, и это также в большей степени выражено при НБ, чем после медицинского аборта, выполненного при физиологической беременности.
3.Получены данные, свидетельствующие, что рост агрегатообразующей способности тромбоцитов являются фактором, инициирующим активацию коагуляционного гемостаза (как до, так и после аборта).
4.Установлено, что при НБ рост агрегатообразующей способности, особенно, включающих более двух клеток, сопровождается ростом общей свертывающей активности крови и повышением плазменного уровня РФМК - одного из маркеров непрерывного внутрисосудистого свертывания крови на фоне снижения её общего антиоксидантного потенциала.
5.Выявлено, что изменения гемостаза при НБ ассоциированы со снижением антиоксидантного потенциала крови, что дополнительно подтверждает установленную ранее роль тромбоцитов в изменениях коагуляционного гемостаза при активации процессов ЛПО, а также показана зависимость изменений гемостаза и антиоксидантного потенциала крови от длительности нахождения мертвого плода в матке.
6. Получены данные, позволяющие считать, что назначение комплексного антиоксиданта селмевита при НБ до и после выскабливания полости матки, ограничивая снижение антиоксидантного потенциала крови, ослабляет сдвиги в тромбоцитарном и коагуляционном звеньях гемостаза и ускоряет нормализацию
гемостаза.
Практическое значение работы
Результаты работы позволили рекомендовать применение селмевита, со-держащего витамины с антиоксидантными свойствами, и селен, как неспецифическое средство ограничения изменений гемостаза у женщин с диагностированной НБ, а также после операции выскабливания полости матки (в последнем случае снижается риск развития тромбогеморрагических осложнений при прерывании неразвивающейся беременности).
Выявленные нами изменения морфофункциональных свойств тромбоцитов, коагуляционного звена гемостаза и антиоксидантной активности на фоне НБ позволяют рекомендовать определение изучавшихся нами показателей для контроля состояния гемостаза в акушерско-гинекологической практике.
Внедрение в практику
В процессе исследований (в соавторстве с сотрудниками кафедр биологической химии, акушерства и гинекологии ТюмГМА) внедрены для использования в лечебных учреждениях г. Тюмень, г. Нижневартовск и области рекомендации, оформленные актами: 1. «Ранняя диагностика і нарушений гемостаза при неразвивающейся беременности и способы их коррекции витаминами-антиоксидантами (селмевитом)». 2. «Тактика врача акушера-гинеколога при неразвивающейся беременности». 3. «Особенности ведения женщин с неразвивающейся беременностью». 4. «Способ снижения риска тромбогеморрагических осложнений при неразвивающейся беременности». 5. «Метод профилактики нарушений гемостаза у женщин с неразвивающейся беременностью витаминами-антиоксидантами (селмевитом)».
Результаты наших исследований опубликованы (11 печатных работ), используются в обучении студентов и клинических ординаторов, при чтении курсов «Биологическая химия» и «Акушерство и гинекология».
Апробация и публикация
Основные положения диссертации доложены на общеврачебных конференциях городской клинической больницы №3 г. Тюмень (2005-2008 гг.); МУ «Перинатальный центр» г. Нижневартовск (2005-2008гг.); заседаниях кафедр биологической химии, акушерства и гинекологии ТюмГМА (2005-2008 гг.); городской научно-практической конференции акушеров-гинекологов (Тюмень, 2005); итоговой конференции молодых ученых научного общества ТюмГМА (Тюмень, 2006); ежегодных международных симпозиумах «Медицина и охрана здоровья» (Тюмень, 2005-2008); Межрегиональной научно-практической конференции акушеров-гинекологов (Тюмень, 2006, 2007); 41-й Всероссийской научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины» (Тюмень, 2007); IX Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (2007); III научной международной конфе-
ренции «Актуальные проблемы науки и образования» (Куба, 2008); III научной международной конференции «Современные проблемы науки и образования» (М., 2008).
Основные положения, вынесенные на защиту:
1 .Неразвивающаяся беременность ведет к росту общей свертывающей активности крови и ускорению её непрерывного внутрисосудистого свертывания, что обусловлено активацией тромбоцитов, и усиливается после операции выскабливания полости матки
2.Изменениям гемостаза на фоне НБ сопутствует (или предшествует) снижение антиоксидантного потенциала крови, усугубляющееся после операции выскабливания полости матки.
3. Назначение комплексного антиоксиданта селмевита ограничивает снижение антиоксидантного потенциала крови и связанные с этим гемостатические сдвиги, которые наблюдаются при НБ и усиливаются после операции выскабливания полости матки.
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 152 страницах, содержит 32 таблицы и 13 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, результатов исследования, их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, а также списка использованных источников литературы (238 отечественных и 88 иностранных).