Введение к работе
3. Актуальность исследования. Несмотря на большое количество клинических и экспериментальных исследований, вопросы этиологии, патогенеза и терапии миокардитов остаются недостаточно изученными. Пристальное внимание к проблеме миокардитов вызза-ко широким распространением данной патологии в настоящее зремя. Больные миокардитом составляют 2,с% от общего числа терапевтических и 9,ч% кардиологических больных СН.Р.Пслеев, 1932). Особенно высок удельный вес ккфекционно-аллергических миокардитов (ІШ?, в последнее время называемых все чаще неревматическими. Рост ИАМ связан с воздействием различных факторов внутренней и внешней спады .способствующих изменению реактивности организма, усилению и учащению аллергических реакций. ИАМ относят к груп-' пе заболеваний с иммунологическими расстройствами (З.И.Иоффе, 1984). Это подтверждается обнаружением п крови больных ИАМ тка-кевого антигена, противоткачевих антител и циркулирующих им -. чукных комплексов, наличием '—знаков повышенной чувствительности замедленного и немедленного типов, увеличением проницаемости клеточных мембран, гиперпродукцией биологически активных зеществ. d развитии ИАМ значительную роль играют патогенные и гепатогенные стрептококки, которые отличаются выраженной спо -зобностью к индуцированию аутоаллергических процессов из-за наличия в них перекрестнореагирукщих антигенов с тканями млекопитающих (И.М.Лямперт, 1974). Вольное значение придается сен зибилизации, проявляющейся з виде гиперчувствйтельности замедленного и немедленного типов, при поражении сердца стрепто -юкховой инфекцией (Kihistrom , 1987).
Сенсибилизация организма осложняет течение инфекционного "іроцесса. Кроме сенсибилизации к антигенам возбудителя,стрептококковая инфекция способна провоцировать нарушение естест -зенноЛ иммунологической толерантности к ряду собственных антигенов и развитие аутоиммунной реакции. Работ, освещающих изменения биохимического и 'Иммунологического гомеостаза у больных ІАМ, очень мало. .
Успехи иммунологии за последние десять лет позволили объяснить некоторые механизмы аллергического воспаления, в основе которого лежит повреждение тканей комплексом антиген-антитело Зыработка антител, реакция антиген-антителе и гроявление раз-шчкых иммунологических реакций во много"зависят от структурно-
4. функционального состояния мембран иммунскомпетентных клеток.
Большую роль в этом виде воспаления играет лимфоциты.
До сих пор остается невыясненным, каким образом изменяется метаболизм в иммунокомпетентных клетках при их участии в иммунологических процессах, какие особенности метаболизмом строения мембран позволяют лимфоцитам обеспечивать аллергические процессы либо на гуморальном, либо на клеточном уровнях.
Современные представления о сущности воспалительных и диет рофических повреждений тканей и органов, в частности миокарда, основываются на ведущей роли мембранодеструктивных изменений. От состояния рзгенерации мембран зависит исход инфекционно-аллер гических миокардитов. Мембранодеструкция, как патологическое явление, обусловлена в первую очередь поражением липидной фазы клеточных мембран за счет вовлечения лкпидов в процессы пероксид ного окисления (В.И.Крылои и соавт., 1984; Ф.З.Меерсон, 1986). Одним из главных составных компонентов мембран являются фосфо-липиды (ФЛ). Влияние пероксидного окисления липидов (ПОЛ) на мембраны зависит и от соотношения фракций фосфолипидов в них. Наиболее адекватно структурную и функциональную организацию клеток и субклеточных образований отражают процессы ПОЛ биомембран и состояние системі: антиоксидантной защиты от повреждающего дейс вия продуктов ПОЛ. Комплексное изучение фосфолипидного спектра, состояния ПОЛ и ферментов антиоксидантной защиты в органах и ж мунокомпетентных клетках при ИАМ представляет определенный ин -терес и имеет немаловажное значение в раскрытии патогенетических механизмов ИАМ.
С целью всестороннего изучения ИАМ вами создана модель ИАМ на кроликах путем формирования повышенной чувствительности замел ленного типа к комбинации стрептококкового антигена с гомоло -гичным кардиальным антигеном, что позволяет провести комплексное изучение морфологических, иммунологических и биохимических показателей. Предложенный способ моделирования ИАМ признан ЗНИЙГПЭ изобретением (№ 4814185/14/043356 от 22.01.91 г.).
Цель работы. Разработать модель инфекционно-аллергическог миокардита, адекватную наблюдаемой у больных с целью изучения на ней в дальнейшем фракционного состава фосфолипидов,процессов пероксидного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты
5. в органах и лимфоцитах, состояния иммунологической реактив -ности и выяснения их роли в формировании'инфекционно-аллерги-ческого миокардита.
Задачи исследования.
-
Разработать модель ИАМ на кроликах, подтвердив развитие ИАМ морфологически.
-
Изучить фосфолипидный состав клеточных мембран миокарда , почек, печени и лимфоцитов при экспериментальном ИАМ.
-
Исследовать развитие процессов ПОЛ по уровню малонового диальдегида и диеновых конъюгатов з гомогенатах сердца, почек, печени и лимфоцитах кроликов при моделировании ИАМ и у больных ИАМ з лимфоцитах.
-
Определить активность ферментов антиоксидантной системы
- супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы и глутатион-редуктазы в тех же объектах на модели ИАМ и у больных этой патологией.
5. Доказать адекватность разработанной модели ИАМ процессу, наблюдаемому у больных ИАМ, путем сравнения данных,полученных в эксперименте, с данными,полученными у больных.
6. Исследовать состояние иммунного гомеостаза по уровню циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови на данной модели и у больных ИАМ.
Научная новизна. Разработан и предложен хорошо воспроизводимый способ моделирования инфекционно-аллергнческого миокардита на кроликах путем внутривенного введения животным цитотоксичес-кой сыворотки, кардиального антигена и взвеси стрептококка группы А по схеме /4814186/14/043356 от 22.01.91 г./. Модель ИАМ по своим морфологическим характеристикам, изменениям ПОЛ, ферментов ДОС и фосфолипидного состава оказалась адекватной таковым при неревматическом миокардите у больных .
Впервые установлено, что развитие ИАМ сопровождалось накоплением таких продуктов как ДК и МДА, обусловленного усилением ПОЛ и недостаточной активацией'ферментов антиоксидантной защиты: каталазы, СОД, ГР и ГПО.
Показано, что окисление при активации ПОЛ, в первую очередь, легкоокисляемых фракций фосфолипидов, приводит не только к снижению общего содержания фосфолипидов, но и изменяет их фракционный
6. состав за счет уменьшения ФХ, іС, 5І, ГФ и увеличения продуктов окисления их. выявленные изменения фосфолипидоз могут явить ся причиной нарушения проводимости и сократимости в миокарде, а в лимфоцитах - причиной изменения их мембранно рецепторного аппарата и формирования повышенной чувствительности замедленного типа, выявляемой у больных йаіл.
Практическая ценность. Адекватность разработанной нами модели по морфологическим и биохимическим параметрам неревматическому миокардиту имеет большое практическое значение, так как открывает возможности для изучения патогенеза ММ и для отработки в эксперименте наиболее адекватных методов лечения.
Выявленные значительные изменения фосфолипидного состава, миокарда и лимфоцитов при ИАІ.І обусловлены активацией ПОЛ и должны ориентировать экспериментаторов и клиницистов на введение в комп лексную терапию ИАМ антиоксидантов.
Изменения активности антиоксидантних ферментов указывают на возможность использования отих показателей для определения степени тяжести ИАМ у больных в клинике. Для этих целей в боль -нице скорой медицинской помощи г.Алма-Аты и КазНИй кардиологии внедрены "Способ оценки эффективности лечения неревматических миокардитов" (акт № 849), "Способ дифференциальной диагностики между неревматическим миокардитом и нейро-циркуляторной дистони-ей" (акт № 848) и "Способ моделирования ИАМ" (акт № 885).
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на объединенной научной конференции кафедры биохимии АГШ и лабораторно-диагностического отделения КазНШ кардиологии (ноябрь 1990 г.); на У конференции биохимикоз Республик Средней Азии и Казахстана (Ташкент, 1991); на заседании межлабораторного Совета Научного центра региональных проблем питания (январь, 1992 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ,заявка "Способ моделирования ИАМ" признана гіНИіІГПЗ изобретением № 48І4І66/І4/043366 от 22.01.91 г., внедрено 3 рационализаторских предложения, приняты к публикации тезисы на ХУ Европейский конгресс по аллергологии и клинической иммунологии (Париж, 1992 г.). Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 179
7. страницах машинописного текста и состоит из введения. 4 глав, выводов, включает 34 цифровых трблиц , иллюстрирована 40 ри -сунками. Указатель литературы содеркпт 210 наименований' оте -честьенной литературы и 105 зарубежной.