Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Особенности функционирования гипоталамо-гипофизарно адреналовой оси в норме и у больных с психическими расстройствами 9-49
1.1. Актуальность изучения состояния ГГА-оси в патофизиологии психических расстройств 9-12
1.2. Исследование нейроактивных стероидов в психиатрии 12-23
1.3. Патогенез шизофрении с точки зрения концепции стресса Г.Селье 23 -29
1.4. Стероидные гормоны коры надпочечников. Общие сведения 29 -32
1.4.1. Глюкокортикоидный гормон - кортизол. Строение, биосинтез, функции 33-38
1.4.2. Дегидроэпиандростерон - сульфат: антиглюкокортикоидное действие. Строение, биосинтез, функции 38-41
1.5. Антипсихотическая терапия: клинические, эндокринологические и нейромедиаторные аспекты 41- 49
Глава 2. Характеристика материалов и методов исследования 50-60
Глава 3. Сравнительный анализ фоновых гормональных показателей (кортизол и дегидроэпиандростерон -сульфат) у больных с первым психотическим эпизодом 61-69
Выводы по Главе 69-71
Глава 4. Сравнительный анализ динамики гормональных показателей у первично больных и длительно страдающих шизофренией при проведении антипсихотической терапии 72-92
4.1. Динамика уровней кортизола и дегидроэпиандростерон— сульфата у первично заболевших и хронически больных пациентов в зависимости от эффективности терапии 73-85
4.2. Динамика средних показателей данных гормонов у первично заболевших и хронически больных пациентов в зависимости от тяжести психопатологической симптоматики 85-91
Выводы по Главе 4 91 -92
Заключение 93-102
Список сокращений и условных обозначений 103 -104
Список литературы
- Исследование нейроактивных стероидов в психиатрии
- Дегидроэпиандростерон - сульфат: антиглюкокортикоидное действие. Строение, биосинтез, функции
- Динамика уровней кортизола и дегидроэпиандростерон— сульфата у первично заболевших и хронически больных пациентов в зависимости от эффективности терапии
- Динамика средних показателей данных гормонов у первично заболевших и хронически больных пациентов в зависимости от тяжести психопатологической симптоматики
Введение к работе
Актуальность исследования. Шизофрения представляет собой наиболее распространенное и тяжелое психическое заболевание, распространенность которой в мире оценивается в пределах 0,8-1,0%, а этим заболеванием страдает 45 млн. человек (Carpenter W.T. Jr. et al., (1994)). У большинства больных заболевание характеризуется ранним проявлением (18-30 лет), хроническим течением с частыми обострениями, социальной изоляцией, а также низким качеством жизни. В связи с этим значимым представляется исследование первого психотического приступа (ППЭ), эффективность терапевтических мероприятий которого может повлиять на долгосрочный результат (Гурович И.Я. и др., (2004)).
Актуальность темы диссертации, прежде всего, определяется возможностью изучения нейробиологической природы заболевания, и пациенты с ППЭ в этом отношении представляют уникальную модель для исследования, так как они интактны в отношение терапии. На сегодняшний день исследование гормональных параметров для изучения проблемы терапии больных с ППЭ выдвигается на необходимое рассмотрение. Изучение этого аспекта проблемы будет способствовать определению гормональных предикторов (биологических маркеров) эффективности терапии и даст возможность минимизировать развитие нейроэндокринных побочных эффектов (НЭД) у больных с ППЭ при проведении антипсихотической терапии. К настоящему времени в научной литературе имеется крайне мало исследований, касающихся изучению уровней кортизола и дегидроэпиандростерон-сульфата у больных с ППЭ, к тому же данные об изучении этих показателей малочисленны и противоречивы (Brophy М.Н. et al., (1983); OrentreichN. et al, (1984); Ryan M.C. et al, (2003); Baptista T. et al., (2004); Strous R.D. et al, (2004)). Наиболее изученной нейрогормональной системой, дизрегуляторные процессы которой принимают непосредственной участие в проявлении психических расстройств, а также шизофрении является гипоталамо-гипофизарно-адреналовая (ГГА ось) (Gold P.W. et al, (1986а).; Mondelli V. (2013); Nordholm D., et al. (2013); Reniers R. (2013)). Как известно центральное место в системе гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников занимают стероидные гормоны коркового слоя коры надпочечников, которые, обладают широким спектром биологического действия. В ряде последних исследований находило подтверждение о наличии у пациентов с ППЭ гиперактивности ГГА-оси, однако механизм, связывающий стресс с началом психоза по -прежнему остается открытым (Mondelli V. et al., (2010); Mondelli V. (2013); Nordholm D. et al, (2013); Reniers R (2013)). В 1930 году Г. Селье в своей концепции описал реакцию ГГА-оси на действие факторов среды как внешней, так и внутренней, а также роль гипофиза в регуляции секреции стероидов корой надпочечников. Таким образом, тропные гормоны гипофиза участвуют в синтезе стероидных гормонов из коры надпочечников
(главным образом глюкокортикоидов). Глюкокортикоиды могут подавлять выделение кортиколиберина в гипоталамусе и АКТГ в гипофизе по обратно связанному механизму. В результате многочисленных исследований получены данные о наличии взаимодействия стероидов с клеточными мембранами, которые найдены также в нейронах (Baulieu Е.Е. (1981); Harrison N.L. et al, (1987); Harrison N.L. et al, (1988); Schumacher M. (1990)). Тем самым, стероиды способны оказывать воздействие на нейрональную динамичность, а преобразования в системе мозга, чувствительной к глюкокортикоидам, являться базой в основе модификаций системы ГГА-оси, сопряженных с развитием расстройств психики. В отечественной литературе данные о изучении гормонов гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси (ГГА-оси) у вышеуказанного контингента больных отсутствуют. В этой связи представляется актуальным проведение комплексного исследования по изучению особенностей гормонального дисбаланса ГГА-оси у больных шизофренией с учетом длительности заболевания, тендерного и фармакогенного факторов. Актуальность уточнения патофизиологических основ шизофрении сводится к активному изучению биомаркеров (в частности, стероидных гормонов), которые связаны с патофизиологическими процессами и представляют собой индикаторы болезненного состояния.
Цель исследования: Уточнение особенностей гормональных показателей (кортизол и дегидроэпиандростерон-сульфат) у пациентов с первым психотическим эпизодом (ГШЭ) в течение медикаментозной терапии с учетом половой принадлежности больного, тяжестью психопатологического процесса и эффективности антипсихотической терапии.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
1.Изучить на начальном этапе психопатологического процесса гормональные
показатели (кортизол и ДГЭА-С) в группе больных с ГШЭ.
2. Уточнить роль фактора полового диморфизма и тяжесть
психопатологического процесса на гормональный уровень больных с ППЭ до
начала терапевтического вмешательства.
3.Проследить динамическую кривую средних значений исследуемых
показателей в течение медикаментозной терапии у больных с ППЭ и в
остром периоде хронической шизофрении в зависимости от эффективности
терапии.
4.Исследовать биомаркеры как индикаторы болезненного состояния и
показателей эффективности антипсихотической терапии у больных с ППЭ.
Научная новизна: Впервые осуществлено изучение гормональных показателей, выявляющих состояние гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси у группы пациентов с первым психотическим эпизодом (ППЭ) при сравнении с группой здоровых лиц. Выполнена оценка динамических показателей нейроактивных стероидов (уровень кортизола и ДГЭА-С) в
процессе терапии оланзапином у исследуемых групп- больные с ППЭ по сравнению с пациентами в остром периоде хронической шизофрении. Впервые выявлены гормональные (кортизол и ДГЭА-С) биомаркеры терапевтического эффекта у больных с ППЭ и хронической шизофренией.
Практическая значимость: Результаты исследования позволили оценить особенности состояния ГГА системы у больных с ППЭ, а также определить влияние психофармакотерапии на динамику кортизола и ДГЭА-С в сравнении с пациентами, длительно страдающими шизофренией. Были выявлены особенности динамики гормональных сдвигов у больных с ППЭ в сравнении с пациентами с хроническим течением шизофрении в процессе терапии оланзапином. Полученные данные имеют важное диагностическое значение в исследовании гормонального фона, для оценки нарушений в системе составляющей ГГА-оси до, в процессе и после ПФТ, применяемые в практической работе, так и в обучении клинических ординаторов, врачей-психиатров и психоэндокринологов.
Положения, выносимые на защиту:
-
Фоновые гормональные показатели (кортизол и ДГЭА-С) у пациентов с ППЭ имеют определенные особенности в зависимости от тендерного фактора и тяжести психопатологической симптоматики.
-
Биомаркерами эффективности антипсихотической терапии являются повышение показателей кортизола и ДГЭА-С у женщин и их снижение у мужчин с ППЭ.
-
Участие в дизрегуляции гормонального статуса в группах больных с ППЭ и хроническим течением шизофренического процесса факторов половой принадлежности, выраженности психопатологической симптоматики, продолжительности болезни и эффективности антипсихотической терапии.
Апробация результатов исследования
Результаты работы были доложены на XXV Международной зимней молодёжной научной школе «Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии» (Москва, февраль 2013 г), на Общероссийской конференции с международным участием совместно с Совещанием главных специалистов и Пленумом Правления Российского общества психиатров «Трансляционная медицина - инновационный путь развития современной психиатрии» (Самара, сентябрь 2013 г.), а также на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Междисциплинарный подход в понимании и лечении психических расстройств: миф или реальность?» (Санкт-Петербург, май 2014). Сделаны доклады на конференциях отдела психиатрической эндокринологии и на кафедре биохимии, молекулярной биологии и генетики ФГБОУ ВПО «МПГУ».
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе в 3-х изданиях, включенных в список, рекомендованный ВАК РФ.
Структура и объем диссертации
Исследование нейроактивных стероидов в психиатрии
Одним из важнейших достижений нейрофизиологии явилось осмысление роли стероидных гормонов при изучении нарушений различных звеньев гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси (ГГА-оси). Значительное количество исследований посвящено этому вопросу при изучении депрессии как одного из самых распространённых психических заболеваний как за рубежом (Holsboer F. et al, (1996); Bondy B.(2002); McEwen B.S. (2004); McEwen B.S. et al., (2005) и т.д.), так и в России (Белкин А.И. (1983); Краснов В.Щ1987); Нуллер Ю.Л. (1988)).
Объяснение повышенной динамичности гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы при психических заболеваниях основывается на лимбических и гипоталамических механизмах регуляции. Несмотря на прогресс исследований, касающихся биохимии и биологии гормонов ГГА -оси, остается много неясных вопросов о механизмах их действия, нейробиологических свойствах, потенциальной вовлеченности в развитие нервно-психических болезней. Известно, что АКТГ, кортизол, ДГЭА и ДГЭА-С играют важную роль в функционировании и развитии мозга. Таким образом, тропные гормоны гипофиза участвуют в синтезе стероидных гормонов из коры надпочечников (главным образом глюкокортикоидов). Глюкокортикоиды могут подавлять выделение кортиколиберина в гипоталамусе и АКТГ в гипофизе по обратно связанному механизму. В результате многочисленных исследований получены данные о наличии взаимодействия стероидов с клеточными мембранами, которые найдены также в нейронах (Baulieu Е.Е. (1981); Harrison N.L. et al., (1987); Harrison N.L. et al, (1988); Schumacher M. (1990)).Тем самым, стероиды способны оказывать воздействие на нейрональную динамичность, а преобразования в системе мозга, чувствительной к глюкокортикоидам, являться базой в основе модификаций системы ГГА-оси, сопряженных с развитием расстройств психики.
Известно, что ГК влияют на эмоции, запоминание, обучение через два типа ядерных рецепторов в мозге - минералокортикоидный рецептор (MP) и глюкокортикоидный рецептор (ГкР). MP располагаются в гиппокампе, также в мендалине, префронтальной коре, в отличие от ГкР, которые могут встречаться в различных областях головного мозга, но наибольшее их количество содержится в гиппокампе. Весьма важен баланс данных типов рецепторов во влиянии на когнитивные функции при психических расстройствах (Brinks V. et al.,(2007)). При помощи морфологических исследований выявлено, что атрофия нейронов гиппокампа происходит вследствие увеличения концентрации ГК, причем отмечена выраженная корреляционная связь между степенью атрофии и уровнем ГК (Wooley V.S. et al., (1990)).
Важное место в гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системе принадлежит стероидным гормонам, синтез которых осуществляется в корковом слое коры надпочечников, под влиянием АКТГ. На сегодняшний день большой интерес представляют исследования в области биохимии и патофизиологии шизофрении. При этом исследуются состояния стероидных гормонов таких как кортизол и дегидроэпиандростерон- сульфат, а также ГГА-системы. Исследования состояния ГГА-оси на сегодняшний день осуществляют с использованием самых различных методов, к которым относятся: определение уровней кортизола, АКТГ, ДГЭА, ДГЭА-С, проведение функциональных нагрузочных тестов (дексаметазоновый тест), а также определение объемов гипофиза с применением MPT (Holsboer F.et al.,(1984),Burnett F.E.et al., (1999)). Невысокое диагностическое значение имеют однократные определения уровней гормонов в биологически активных жидкостях (крови, моче, спинномозговой жидкости). Следует отметить, что в формировании депрессивного и тревожного аффектов особое значение играет повышенный уровень кортиколиберина (Holsboer F. (1995)). В настоящее время все больше внимания уделяется комбинированному кортиколиберин-дексаметазоновому тесту (Heuser I. et al, (1994)).
Кортиколиберин-дексаметазоновый тест имеет большую индивидуальную особенность по отношению к депрессивным больным, чем дексаметазоновый тест.Результаты зарубежных исследований демонстрируют наличие специфичной характеристики кортиколиберин-дексаметазонового теста в соотношении 80-90%, в то время как специфичность дексаметазонового теста не превышает 50% (Heuser I. et al., (1994)). Процедура кортиколиберин-дексаметазонового теста состоит в следующем - пациент вечером получает синтетический глюкокортикоид- дексаметазон, который затормаживает динамичность гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси по принципу обратной связи. На второй день в дневное время (в 15.00) пациенту внутривенно вводят кортиколиберин, который в свою очередь стимулирует секрецию АКТГ. В норме уровень кортизола и АКТГ сохраняется очень низким, т.к. ГГН-ось на некоторое время не реагирует на стимуляцию после подавления ее дексаметазоном. Одноко у пациентов с депрессией отмечается резкий подъем уровней кортизола и АКТГ через час после введения кортиколиберина - затормаживание дексаметазоном оказывается недостаточным. Явление отмечается в 90% случаев, что делает этот тест достаточно убедительным (Modell S. et al.,(1998); Rybakowski J.K. et al.,(1999)).
Выяснилось, больным с депрессией необходимо более высокие дозы дексаметазона для подавления реакции АКТГ и кортизола на введение кортиколиберина, при сравнении с контрольной группой (Modell S. et al., (1998)). Таким образом, гиппокамп после дексаметазона тормозит секрецию кортизола у здоровых людей, у больных же депрессией - нет. Полученные данные соответствуют гипотезе об уменьшении функции и/или объема центральных глюкокортикоидных рецепторов при депрессии. Известно, что депрессия является обычным явлением при шизофрении, которое встречается примерно у трети больных ( Roy А.(1981)).Ряд исследователей предполагают, что сопутствующая депрессия - главный детерминирующий фактор неподавления дексаметазонового теста при шизофрении (Addington D. et al.,(1990)).
Особый интерес в функционировании системы ГГА-оси представляет динамика кортизола и ДГЭА-С. У больных шизофренией обнаруживается гиперкортизолемия и снижение уровней ДГЭА и ДГЭА-С, что приводит к развитию метаболического синдрома, включающего снижение мышечной массы, инсулинорезистентность, гипергликемию, гиперинсулинемию, ожирение, нарушения толерантности к глюкозе, т.д. (Сапронов Н.С. (1998)). Особенно данное явление проявляется при фармакотерапии АВП. Оправданно предположить, что эти процессы не в последнюю очередь, связаны как с изменениями секреции кортизола, так и с низкими уровнями гормонов, обладающих анаболическим эффектом (гормон роста, андрогены, ДГЭА, ДГЭА-С и др.). Необходимо также отметить, что нормализация гиперактивного состояния ГГА- оси происходит в течение успешной антидепрессивной терапии депрессивных заболеваний (Barden N. et al., (1995)).
Дегидроэпиандростерон - сульфат: антиглюкокортикоидное действие. Строение, биосинтез, функции
Синтез кортизола начинается с превращения прегненолона в прогестерон. Эта реакция протекает в цитозоле клеток пучковой зоны коры надпочечников, куда прегненолон транспортируется из митохондрий. Реакцию катализирует З-Р-гидроксистероиддегидрогеназа. В мембранах эндоплазматического ретикулума (ЭР) при участии 17-а-гидроксилазы происходит гидроксилирование прогестерона по Сі7 с образованием 17-гидроксипрогестерона. Этот же фермент катализирует превращение прегненолона в 17-гидроксипрегненолон, от которого далее при участии 17,20- лиазы может отщепляться двухуглеродная боковая цепь с образованием Сід-стероида - дегидроэпиандростерона. 17 гидроксипрогестерон служит предшественником кортизола, а дегидроэпиандростерон - предшественником андрогенов. Далее 17-ОН-прогестерон гидроксилируется 21-гидроксилазой (Р450-С21), локализованной в мембране ЭР, и превращается в 11-дезоксикортизол, который переносится во внутреннюю мембрану митохондрий, где гидроксилируется при участии цитохромаР45о-сіі с образованием кортизола (Северин Е.С., (2003)).
Более 90% кортизола в плазме крови находится в комплексе со специфическим транспортным белком - транскортином и в небольшом количестве в свободной форме. В связанном состоянии кортизол теряет активность, и лишь свободная ее часть является биологически активной фракцией и составляет около 8% от общего количества гормона в плазме. Свободный кортизол обеспечивает его активирующий эффект на ткани мишени, взаимодействуя со специфическим рецепторным аппаратом и выделяется с мочой в неизмененном виде. Важным метаболитом кортизола является кортизон. Его образование катализирует lip олстероиддегидрогеназа в почечных канальцах. Эта реакция выводит кортизол из активного состояния. Однако, реакция обратима - кортизон, попадая в печень, снова превращается в кортизол.
Кортизол оказывает непосредственное влияние на различные моноаминергические системы (Gold P.W.and Chrousos G.P. (2002)). В последнее время убедительно показано, что повышенный уровень кортизола приводит к резкому снижению активности серотонинергической системы, падение количества 5НТ1 рецепторов (Kennett G.A. et al, (1989) Mendelson S.D. and McEwen B.S. (1992); Chauloff F.(1993)). Эти эффекты реализуются через внутриклеточные рецепторы кортизола и заключаются в подавлении синтеза 5НТ1 рецепторов. К тому же, продолжительное воздействие повышенных доз кортизола приводит к необратимым нейро дегенеративным процессам в гиппокампе. Уменьшение объёма гиппокампа является следствием гибели нейронов и глиальных клеток, уменьшения числа дендритов (McEwen B.S. (2004)). Одним из механизмов влияния кортизола на гиппокамп представляется активизация глутаматергической системы (Reul J.M. et al. (1991)). К настоящему времени установлено, что гиперсекреция кортизола приводит к различным метаболическим нарушениям (Сапронов Н.С.(1998); Peeters B.W. et al., (2004); Di Dalmazi G. et al. (2012)). Он стимулирует образование глюкозы в печени, усиливая глюконеогенез и одновременно увеличивая скорость освобождения аминокислот - субстратов глюконеогенеза из периферических тканей. В печени кортизол индуцирует синтез ферментов катаболизма аминокислот (аланинаминотрансферазы, трипто-фанпирролазы и тирозинаминотрансферазы и ключевого фермента глюконеогенеза - фосфо-енолпируваткарбоксикиназы). Кортизол также стимулирует образование гликогена в печени и тормозит потребление глюкозы периферическими тканями.
Таким образом, кортизол увеличивает образование и отложение гликогена в печени и мышцах и повышает уровень глюкозы в крови. Кроме того, глюкокортикоиды усиливают липолитическое действие катехоламинов и гормона роста. Влияние глюкокортикоидов на обмен белков и нуклеиновых кислот проявляется двояко: в печени кортизол в основном оказывает анаболический эффект (стимулирует синтез белков и нуклеиновых кислот). В мышцах, лимфоидной и жировой ткани, коже и костях кортизол замедляет синтез белков, РНК и ДНК и стимулирует распад РНК и белков (Северин КС. (2003)).
В настоящее время в диагностике определение кортизола в образцах плазмы или сыворотки крови, полученных в утренние и вечерние часы, является первичным подходом для оценки состояния глюкокортикоидной функции надпочечников. Референтное значение кортизола составляет - 150-660 нмоль/л. Для кортизола свойственен суточный ритм секреции: максимальная концентрация отмечается в утренние часы (6-8 часов утра), минимальная концентрация в вечерние часы (20-21 час). Известно также, что концентрация кортизола варьирует даже во время сна (Балаболкин М.И. 2000)).Исследование уровней кортизола как у больных с первичным эпизодом шизофрении, так и в остром периоде заболевания важно с позиций прогнозирования и, тем самым, предотвращения развития гиперкортикозо лимии.
Дегидроэпиандростерон является основным циркулирующим в крови человека кортикостероидом, его судьфатная форма (ДГЭА-С) является наиболее представленным в теле человека стероидом (Baulieu Е.Е. and Robel P. (1996); Perrini S. et al, (2005); Sawalha A.H. and Kovats S. (2008)). Продуцируемый надпочечниками, он оказывает влияние на различные ткани (мозг, печень, почки, гонады), тем самым метаболизируясь в соответствующие стероиды в зависимости от ткани (Webb S.J. et al.,(2006)). И так, дегидроэпиандростерон (ДГЭА) - это основной стероид (С 19), метаболитом которого является его сульфатированная форма (рис.4)
Динамика уровней кортизола и дегидроэпиандростерон— сульфата у первично заболевших и хронически больных пациентов в зависимости от эффективности терапии
Исходя из данных табл. 3 средние значения кортизола в сыворотке крови у респондеров женщин и мужчин значительно превышали его содержание и значимо отличались от группы контроля (р=0,004; р=0,007). Средние показатели уровней ДГЭА-С также превышали значения контрольной группы, однако значимость статистически не выявлена ( у Ж: р=0,37; у М: р=0,09)
В группе нонреспондеров средние показатели кортизола у женщин слегка превышали его содержание по сравнению с контрольной группой здоровых лиц, межгрупповой сравнительный анализ данной группы не показал значимости в различиях (р=0,93). Однако среднее значение показателя кортизола в группе мужчин было почти в 3 раза больше и значимо отличалось от группы контроля (р=0,000). Средний показатель уровеня ДГЭА-С у женщин и у мужчин превышал таковой у группы контроля, однако статистической значимости выявлено не было (р 0,93; р 0,09).
. В зависимости от эффективности терапии у исследуемых групп R и NR по сравнению с группой контроля показательным явилось следующее: значимое повышение уровней кортизола у мужчин и женщин респондеров значимое повышение средних показателей кортизола у мужчин нонреспондеров 3. Данные нашего исследования о статистически значимых повышенных уровнях кортизола вне зависимости от половой принадлежности у больных с ППЭ в целом согласуются с результатами ряда исследований. Скорее всего, повышенный уровень кортизола связан с обострением психопатологической симптоматики, что не противоречит стресс теории шизофрении. Отсутствие в нашем исследовании значимых корреляционных связей между значениями кортизола и показателями выраженности психопатологической симптоматики, оцененной по PANSS, по всей вероятности связано с малочисленностью выборки. Можно предположить, что значимо повышенный показатель уровеня ДГЭА-С исключительно у пациентов мужского пола с ППЭ связан, с одной стороны, с влиянием половой принадлежности на функционирование ГГА-оси, что также соотносится с данными научной литературы. С другой стороны, повышение уровня кортизола и ДГЭА-С у мужчин может указывать об их более «адаптивной» реакции на стресс.
Полученные нами экспериментальные данные об эффективности терапии показывают наличие у группы с положительной терапевтической динамикой - респондеров наличие гиперактивности основной стерессовой системы (ГГА) как возможный стресс-показатель, проявляющийся в повышении средний значений уровней кортизола как у женщин так и у мужчин. А наличие у нонреспондеров повышенных значений кортизола у мужчин, может свидетельствовать о тендерной специфике и неизменного повышенного показателя кортизола - ГГА-система у мужчин «не адаптирована» и уязвима.
Следовательно, полученные данные подтверждают наличие причастности гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси в патофизиологические механизмы первого психотического эпизода у больных шизофренией. Имеющиеся противоречивые данные о секреции кортизола, ДГЭА-С и ДГЭА, обусловленные выраженностью психопатологической симптоматики и участием фактора полового диморфизма в этих процессах со всей очевидностью связаны с малочисленностью исследований контингентов больных и отсутствием исследований секреции центральных гормонов, а именно, АКТГ у указанных больных. Возможно, с получением новых систематических и более обширных данных при исследовании этой проблемы мы сможем расширить наши представления в этой области.
Динамика средних показателей данных гормонов у первично заболевших и хронически больных пациентов в зависимости от тяжести психопатологической симптоматики
Проанализировав динамику средних значений кортизола у мужчин (табл.8) выяснилось, что в процессе терапии оланзапином у мужчин основной терапевтической группы (ППЭ) отмечено значимое снижение уровня кортизола (общегрупповой показатель) на 2 этапе при р 0,01 и на 3 этапе терапии при р 0,02 . В группе сравнения отмечено повышение уровня кортизола (общегрупповой показатель) на 3-4 неделе терапии, а затем отмечается его снижение в конце терапии. Значимость по сравнению с фоном не установлена.
Для исследования взаимосвязи между переменными использовался ранговый коэффициент корреляции Спирмена (г). Проанализирована взаимосвязь уровня кортизола до ПФТ, на 2-ом и на 3 этапе терапии от тяжести психопоталогической симптоматики у мужчин с ППЭ и у хронически больных пациентов. 1. Не выявлена зависимость уровня кортизол 1 и 3 от тяжести психопатологической симптоматики у мужчин с ППЭ (г= - 0,37; р 0,13) и (г=-0,45; р 0,07) 2. Выявлена значимая отрицательная взаимосвязь уровня кортизола на 2 этапе терапии от тяжести психопатологической симптоматики у мужчин с ППЭ (г = - 0,48; р 0,04). 3. Не выявлена зависимость уровня кортизола 1,2 и 3 от тяжести психопатологической симптоматики у хронически больных мужчин (г= 0,12; р 0,65); (г= - 0,12; р 0,65)и (г= - 0,12; р 0,67)
Проанализирована взаимосвязь уровня ДГЭА-С до ПФТ, на 2-ом и на 3 этапе терапии от тяжести психопоталогической симптоматики у мужчин с ППЭ и у хронически больных пациентов. Выяснилось, что у пациентов с ППЭ также как и у пациентов хронически больных не существует зависимости уровня ДГЭА-С 1(фон),2 и 3 от тяжести психопатологической симптоматики. У ППЭ- (г= 0,25; р 0,32); (г= 0,14; р 0,59) и (г= 0,15; р 0,58). У хронически больных пациентов (г= 0,22; р 0,41); (г= 0,19; р 0,46) и (г= 0,04; р 0,87).
Таким образом, в группе сравнения у мужчин 1 и 2 п/гр. схожая динамика уровней кортизола и ДГЭА-С как в группе у пациенток . Отличие составляет лишь у мужчин 1 п/гр. на 2 - ом этапе терапии- в ответ на повышение уровня ДГЭА-С отмечается повышение уровня кортизола- что также подтверждает нейропротективную функцию ДГЭА-С. Найденная значимая положительная корреляционная взаимосвязь между фоновым значением кортизола и уровнем ДГЭА-С к концу терапии (г=0,72; р 0,03) может свидетельствовать о более гармоничном функционировании ГГА-оси у пациентов с выраженной психопатологической симптоматикой мужского пола с хроническим течением шизофрении.
В основной группе у мужчин 1п/гр отмечается снижение уровней кортизола от этапа к этапу в ответ на повышение уровней ДГЭА-С в течении всей терапии. У 2 п/гр отмечается снижение уровней кортизола на 2 этапе исследования и незначительное повышение к концу терапии, средние показатели ДГЭА-С также снижаются на 2 этапе и остаются неизменными на третьем этапе. 1) Гормональный профиль пациентов длительно страдающих шизофренией до назначения оланзапина имеет следующие особенности: 1) превышение нормативных показателей фонового уровня кортизола у женщин и мужчин, что по всей вероятности связано с предшествующей психофармакотерапией; 2) нормативные показатели ДГЭА-С. 2) Изучение динамики гормональных показателей в процессе терапии оланзапином у больных с ППЭ и длительно страдающих шизофренией позволило выявить следующие различия: 1) общегрупповые фоновые уровни кортизола значимо превышают показатели контроля и референтные значения независимо от длительности терапии и тендерного фактора; 2) отмечена схожая динамическая кривая показателей кортизола и ДГЭА-С у респондеров с первым психотическим приступом независимо от тендерного фактора. 3) Отличительной особенностью динамики уровней исследованных гормонов в зависимости от тяжести психопатологической симптоматики явилось следующее: 1) у больных с хронической шизофренией с выраженной и нерезко выраженной психопатологической симптоматикой отмечена схожая динамическая кривая показателей кортизола и ДГЭА-С независимо от тендерного фактора 2) наличие самого высокого показателя уровня кортизола у пациенток с ППЭ с нерезко выраженными психопатологическими нарушениями на 2 этапе исследования и повышение в ответ ДГЭА-С подтверждает важную роль ДГЭА-С для компенсации нейротоксического воздействия кортизола на мозг. 4) Гормональными предикторами (биомаркерами) эффективности терапии у больных с ППЭ оланзапином являются: 1) повышение показателей кортизола и ДГЭА-С у женщин и их снижение у мужчин. 2) гармоничностью динамических изменений кортизола и ДГЭА-С в процессе антипсихотической терапии. 3) отсутствие отрицательной корреляционной связи на этапе без терапевтического вмешательства между уровнями кортизола и ДГЭА-С у пациентов мужского пола