Введение к работе
Актуальность проблемы.
До настоящего времени шизофрения остается заболеванием с неясной этиологией и патогенезом. В последние годы все больше исследователей, работающих в этой области, рассматривают шизофрению как болезнь развития мозга [Waddington J.L., 1993; Weinberger D.R., 1995]. Накоплены данные, которые свидетельствуют о том, что мозг больного шизофренией имеет целый ряд не только функциональных, но и структурных аномалий, многие из которых, как полагают, формируются на ранних стадиях нейроонтогенеза [Орловская Д.Д. и Уранова Н.А., 1990; BogertsB., 1993].
Установлено, что процессы нейроонтогенеза, в свою очередь, находятся под контролем нейротрофинов (НТ) - полифункциональных регуляторов белковой природы, играющих существенную роль на всех этапах нейронального развития (особенно на стадиях миграции, созревания и дифференцировки нейронов) [Крыжановский Г.Н. и Луценко В. К., 1995; Korsching S., 1993; Snider W.D., 1994]. Одним из наиболее изученных представителей семейства нейротрофинов является фактор роста нервов (ФРН). ФРН оказывает воздействие на нейроны, поддерживая и регулируя интенсивность и направление роста аксонов и дендритов, контролируя выживание нейронов и образование нейрональных контактов [Levi-Montalchini R., 1987; Hamburger V., 1993]. Представляется вероятным, что наблюдаемые при шизофрении признаки нарушения нейронального развития (изменение формы, размеров и ориентации нейронов, их элиминация без заместительного глиоза), в определенной степени, могут быть обусловлены изменениями в системе нейротрофинов, в частности, ФРН.
Эти нарушения могут быть связаны с уменьшением количества или снижением функциональной активности ФРН, что, в свою очередь, может быть следствием увеличения количества аутоантител к нему. Действительно, в ряде экспериментов было показано, что введение антител к ФРН в организм экспериментальных животных на ранних этапах нейроонтогенеза приводит к возникновению различных аномалий развития нервной системы [Johnson Е.М. et al., 1980; Aloe L. and Cozzari C, 1981].
С другой стороны, многочисленными исследователями были отмечены изменения в системе аутоиммунитета при шизофрении. Так, в периферической крови больных шизофренией обнаружены антитела к некоторым нейроспецифическим антигенам, таким как астроцитарный белок S-100, мембранные белки нервной ткани и др. [Вартанян М.Е. и Колмскнна Г.П., 1974; Коляекина Г.И. и Бурбасва Г.Ш., 1979; Sirota Р., 1990; Henneberg А.Е. et al., 1994]. Однако, мы не встретили данных, касающихся изучения аутоантител к ФРН (ААТ к ФРН) при шизофрении.
При рассмотрении шизофрении как болезни развития мозга, особый интерес представляют исследования шизофрении детского возраста. До настоящего времени вопросы патогенеза детской шизофрении относятся к наименее изученым в психиатрии. Клинически выраженные формы детской шизофрении приводят к значительным нарушениям как психического, так и физического развития в наиболее восприимчивом периоде ностнатального онтогенеза, что находит свое отражение в специфичности и уникальности основных шизофренических расстройств, особенностях течения шизофренического процесса и тесно связанного с этими факторами прогноза [Снежневский А.В., 1983].
Все вышесказанное определяет актуальность исследования природы и уровня ААТ к ФРН в крови детей, больных шизофренией.
Цель исследования:
Изучить возможное участие ААТ к ФРН в патогенезе шизофрении.
Задачи исследования:
-
Разработать вариант твердофазного иммунофермеитного анализа, позволяющий количественно определять уровень ААТ к ФРН в сыворотке крови обследуемых.
-
Провести препаративное выделение ААТ к ФРН для выяснения их иммунохимической природы.
-
Определить уровень ААТ к ФРН в сыворотке крови у здоровых детей.
-
Определить уровень ААТ к ФРН в сыворотке крови детей, больных шизофренией, в двух возрастных группах:
а) в возрасте от 5 до 10 лет (детская группа)
б) в возрасте от 11 до 15 лет (препубертатная и пубертатная
группа).
-
Сопоставить уровень ААТ к ФРН в сыворотке крови детей, больных шизофренией, с особенностями их клинического состояния.
-
Определить иммунореактивность (ИР) сыворотки крови детей, больных шизофренией, к другим нейроспецифическим антигенам (астроцитарному белку S-100, глиальиому фибриллярному кислому протеину (ГФКП) и мембранному белку нервных клеток из семейства интегринов МП-65) и сопоставить с уровнем ААТ к ФРН.
Научная новизна результатов исследования.
Разработан авторский (в соавторстве с д.м.н. Т.П. Клюшник и к.м.н. Е.В. Даниловской) вариант твердофазного иммунофермеитного анализа
для количественного определения уровня ААТ к ФРН в сыворотке крови человека.
Впервые проведено определение количественного содержания ААТ к ФРН в сыворотке крови детей и отмечено достоверное возрастание (р<0.01) данного показателя у детей, больных шизофренией, по сравнению со здоровыми детьми.
Впервые выявлена взаимосвязь уровня ААТ к ФРН в сыворотке крови детей, больных шизофренией, с особенностями их клинического состояния (формой течения заболевания и остротой патологического процесса).
Впервые проведено комплексное изучение иммунореактивности к ФРН и трем другим нейроспецифическим антигенам (S-100, ГФКП и МП-65) сыворотки крови детей, больных шизофренией и выявлено наиболее выраженное (по сравнению с другими антигенами) повышение уровня ААТ к ФРН.
Результаты проведенного исследования расширяют и дополняют существующие представления о шизофрении как о болезни, возникающей на ранних этапах развития и имеющей в своем патогенезе аутоиммунный компонент. Показано, что этот компонент выражен в виде повышения уровня ААТ к ФРН (по сравнению с другими нейроспецифическими антигенами).
Научно-практическая значимость работы.
Выявленная в работе взаимосвязь между уровнем ААТ к ФРН в сыворотке крови детей, больных шизофренией, и особенностями их клинического состояния является основой для использования показателя уровня ААТ к ФРН в качестве объективного биологического критерия
для ушчпсния формы течения шизофрении, степени прогредиентностн и осі роты патологического процесса.
Полученные результаты могут служить основой также для разработки новых подходов к поискам средств лечения и предотвращения развития болезни.
Апробация работы и публикации.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на международном симпозиуме "Физиологические и биохимические основы активности мозга" (Санкт-Петербург, 1994), XII Российской конференции "Гуморальные и клеточные факторы иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях" (Челябинск, 1995), X конгрессе по психиатрии (Мадрид, Испания, 1996), межлабора горной конференции НІДПЗ РАМН (Москва, 1997). По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ.
Структура и объем диссертации.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, выводов и списка литературы (233 источника). Работа изложена на 133 страницах машинописного текста, содержит 11 рисунков и 7 таблиц.