Содержание к диссертации
Введение
2. Обзор литературы 12
2.1. Метаболический синдром: концепция и критерии диагностики 12
2.2. Пути развития атерогеннои дислипидемии при метаболическом синдроме 15
2.2.1. Гипертриглицеридемия 15
2.2.1.1. Повышение уровня неэстерифицированных жирных кислот... 15
2.2.1.2. Инсулинорезистентность 16
2.2.1.3. Сниженная активность липопротеинлипазы 18
2.2.2. Снижение содержания ЛВП 18
2.2.3. Повышение содержания мелких, плотных ЛНП 20
2.3. Адипокины и их роль в патогенезе атерогеннои дислипидемии при метаболическом синдроме 21
2.3.1. Адипокины: понятие, связь с проявлениями метаболического синдрома 21
2.3.2. Лептин 23
2.3.3. Адипонектин 29
2.3.3.1. Обнаружение, структура 29
2.3.3.2. Регуляция экспрессии 31
2.3.3.3. Взаимосвязь между содержанием адипонектина и показателями углеводного и липидного метаболизма 34
Выявление ведущих метаболических факторов, взаимосвязанных с содержанием адипонектина 34
Оценка потенциальной роли адипонектина в развитии инсулино-резистентности и атерогеннои дислипидемии 37
Анализ проспективных исследований 39
2.3.3.4. Биологические эффекты и механизмы действия адипонектина43
Исследования in vivo 43
Исследования in situ и in vitro 49
2.3.3.5. Роль мультимерного адипонектина 54
3. Материалы и методы 56
3.1. Пациенты 56
3.2. Определение биохимических показателей в образцах плазмы крови пациентов 57
3.3. Работа с клеточной культурой 58
3.3.1. Материалы исследования 55
3.3.2. Методы исследования 59
3.3.2.1. Культивирование клеток 59
3.3.2.2. Определение содержания ТГ и аполипопротеинов в культуральной среде 59
3.3.2.3. Определение экспрессии мРНК апоА-1 60
3.4. Статистическая обработка результатов 61
4. Результаты и их обсуждение 62
4.1. Содержание адипонектина и лептина у пациентов с метаболическим синдромом 62
4.2. Взаимовязь содержания адипокинов с показателями углеводного и липидного обмена 65
4.3. Взаимовязь содержания адипокинов с метаболическими параметрами у пациентов с нормальной массой тела и у пациентов с ожирением 74
4.4.' Роль адипонектина в развитии инсулинорезистентности 82
4.5. Роль адипонектина в развитии атерогенной дислипидемии 89
4.6. Роль мультимерного адипонектина 100
4.7. Влияние адипонектина на секрецию клетками hepg2 тг, апов и апоа-1 111
5. Заключение 115
6. Выводы 116
7. Список литературы 117
8. Приложения 144
- Метаболический синдром: концепция и критерии диагностики
- Взаимосвязь между содержанием адипонектина и показателями углеводного и липидного метаболизма
- Пациенты
- Содержание адипонектина и лептина у пациентов с метаболическим синдромом
Введение к работе
1.1. Актуальность Ишемическая болезнь сердца (ИБС), в основе которой лежит атеросклероз коронарных артерий, на сегодня остается ведущей причиной смерти в индустриально развитых и во многих развивающихся странах, несмотря на заметный прогресс в диагностике, лечении и профилактике данного заболевания [Эпидемиология..., 1989; Tyroler et al, 2000]. Кроме того, с каждым годом увеличивается распространенность ожирения и вслед за ним - инсулинорезистентности (ИР) и сахарного диабета (СД) 2 типа [Mokdad et al, 2003].
Помимо того, что ожирение является самостоятельным фактором риска (ФР) ИБС [Hubert et al, 1983], избыточная масса тела (МТ) также увеличивает вероятность развития других риск-факторов этого заболевания, таких как СД 2 типа, атерогенная дислипидемия (аДЛП), артериальная гипертензия (АГ), протромботическое состояние [Kissebah, Krakower, 1994; Wajchenberg, 2000].
Комплекс этих нарушений, которые часто сочетаются друг с другом, увеличивая тем самым вероятность развития ИБС и смерти от нее, был назван синдромом инсулинорезистентности, синдромом X, или метаболическим синдромом (МС) [Reaven, 1988; Haffner et al, 1992; Чазова И.Е., Мычка В.Б., Патогенез МС до настоящего времени полностью не изучен. Предполагается, что важную роль в его развитии играет изменение продукции адипоцитокинов (липокинов, адипокинов) — биологически активных белков, которые образуются в жировой ткани и поступают в кровь [Lau et al, 2005]. Среди них особый интерес вызывает адипонектин, поскольку, как показали исследования на трансгенных мышах, обладает антиатерогенным и антидиабетогенным действием [Yamauchi et al, 2003b]. Согласно популяционным исследованиям содержание адипонектина в крови отрицательно коррелирует с уровнем триглицеридов (ТГ) и положительно - с концентрацией холестерина (ХС) липопротеинов (ЛП) высокой плотности (ЛВП) [Abbasi et al, 2004; Hotta et al, 2000; Демидова Т.Ю. и др., 2006; Ерохина Е.Н., 2007]. Однако малоизученным остается вопрос о природе данных связей. В частности, до конца не ясно, оказывает ли адипонектин прямое действие на образование ЛВП и ТГ, или наблюдаемые взаимосвязи обусловлены влиянием данного адипокина на ИР и метаболизм неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК), способствующих развитию аДЛП. Поскольку в патогенезе ИР и аДЛП при МС важная роль отводится снижению чувствительности тканей к лептину - лептинорезистентности, требуется также изучение роли адипонектина с учетом влияния на развитие данных нарушений лептина.
Метаболический синдром: концепция и критерии диагностики
Как уже было отмечено, под МС подразумевают комплекс взаимосвязанных обменных, гемодинамических, гемокоагуляционных и целого ряда других нарушений, увеличивающих вероятность развития атеросклероза и ИБС. С 1998 года различными международными и национальными организациями были предложены определение и критерии диагностики МС. Наибольшую распространенность получили критерии ВОЗ 1999 года (прил. 1), Национальной Образовательной Программы по снижению уровня ХС СИТА (АТР III) 2001 года (прил. 3), Международной Диабетической Федерации (IDF) 2005 года (прил. 4).
Как видно из рассмотренных рекомендаций, несмотря на некоторые расхождения, которые касаются выделения главного критерия МС (нарушение углеводного обмена, согласно ВОЗ, 1999, или центральное ожирение, согласно IDF, 2005), есть существенные сходства в самих критериях диагностики МС. Так, согласно всем рассмотренным рекомендациям ведущими проявлениями МС являются ожирение и/или абдоминальное распределение жировой ткани, нарушение углеводного обмена, аДЛП и АГ. Кроме того, к частым проявлениям МС относят также повышенную свертываемость крови, неалкогольный стеатогепатоз, поликистоз яичников, дисфункцию эндотелия [World Health Organization..., 1999; Albert! et al, 2005]. К дополнительным критериям МС, согласно Alberti K.G. и др. (2005), могут относиться также увеличение в крови концентрации НЭЖК и адипокиновый дисбаланс (повышение в крови уровней ФНОа, лептина и снижение - адипонектина). Однако их значимость как независимых критериев МС только изучается. Представленные рекомендации основаны прежде всего на эпидемиологических наблюдениях, согласно которым при проявлении у одного человека различных компонентов МС, являющимися сами по себе ФР атеросклероза, риск данно 13 го заболевания увеличивается многократно [World Health Organization..., 1999; Reilly and Rader, 2003]. Так, Kadota А. и др. (2007) в 10-летнем проспективном наблюдении, проведенном в Японской популяции, показали, что риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний при наличии у пациентов 1, 2, 3, 4 и 5 ФР после выравнивания по возрасту, полу и ряду других параметров возрастал в 1,93, 1,94, 2,12, 2,44 и 3,27 раз, соответственно. В качестве ФР в этом исследовании выступали: избыточная МТ, АГ, повышенный уровень в крови глюкозы, ТГ и сниженное содержание уровня ХС ЛВП.
Выделение некоторыми организациями главных (основных) критериев МС (нарушение углеводного обмена, либо абдоминальное ожирение (АО)), по-видимому, отражает 2 наиболее распространенные концепции патогенеза МС. Согласно одной из них центральным фактором патогенеза МС является АО [Kaplan, 1989], в то время как согласно другой - ИР [Reaven, 1988]. В многочисленных проспективных исследованиях было показано, что ИР является предиктором развития АГ, гипертриглицеридемии (ГТГ), гипоальфали-попротеидемии, СД 2 типа [Haffner et al, 1992; Meigs et al, 1997; Hanley et al, 2002], а также усиления коагуляционных и ослабления фибринолитических свойств крови [Meigs et al, 2000]. Вместе с тем высокую распространенность МС (более 25% среди лиц старше 20 лет и более 45% в популяции старше 50 лет в США, согласно Ford E.S. и др. (2002)) связывают с высокой частотой ожирения. Так, в США распространенность избыточной МТ и ожирения среди взрослого населения составляет 65 %, а ожирения — около 31 % [Flegal et al, 2002]. В России по предварительным данным избыточную МТ имеет не менее 30% трудоспособного населения [Гинзбург М.М., Крюков Н.Н., 2002; Мельниченко Г.А., Романцова Т.И., 2004]. Доказана четкая связь между степенью избытка МТ и частотой развития таких метаболических нарушений и заболеваний, как аДЛП, СД 2 типа, АГ, ИБС [цит. по Clinical Guidelines..., 1998]. Так, риск развития СД 2 типа в 3 раза выше у лиц с индексом МТ (ИМТ) 22 - 23 кг/м2, в 5 раз - с ИМТ 24 - 25 кг/м2 и в 40 раз - с ИМТ 31 кг/м2 по сравнению с лицами, имеющими ИМТ 22 кг/м2 [Colditz et al, 1995]. При этом особая роль в патогенезе МС отводится АО. В работе Van Gaal L. и др. (1988) было показано, что у пациентов с СД 2 типа и АО по сравнению с пациентами с СД 2 типа и глютеофеморальным ожирением имеет место более высокое содержание в крови инсулина, более выраженная аДЛП, большая частота АГ и ИБС. Те же закономерности наблюдаются при сравнении обоих типов ожирения у лиц без СД 2 типа [Guo et al, 1999; Алмазов В.А. и др., 1999]. Кроме того, в проспективных исследованиях установлено, что АО является предиктором СД 2 типа, AT [Folsom et al, 2000] и аДЛП [Ardern et al, 2003].
Таким образом, проспективные наблюдения свидетельствуют в пользу того, что ИР, ожирение и/или абдоминальный фенотип распределения жировой ткани являются предвестниками развития других проявлений МС, таких как СД 2 типа, АГ и аДЛП (рис. 2.1).
Взаимосвязь между содержанием адипонектина и показателями углеводного и липидного метаболизма
Как уже было отмечено, содержание в крови адипонектина снижено при ожирении [Arita et al, 1999]. Кроме того, согласно результатам одномоментных исследований часто выявляется обратная связь концентрации адипонектина с выраженностью абдоминального распределения жировой ткани [Gavrila et al, 2003; Park et al, 2004], степенью ИР [Weyer et al, 2001; Matsubara et al, 2003], частотой СД 2 типа [Hotta et al, 2000; Osei et al, 2005], содержанием в крови ТГ [Hotta et al, 2000; Matsubara et al, 2002a; Tschritter et al, 2003] и положительная - с уровнем ХС ЛВП [Matsubara et al, 2002а; Gavrila et al, 2003; Abbasi et al, 2004]. Имеются также наблюдения об обратной корреляции между концентрацией адипонектина и содержанием в крови некоторых других биологически активных веществ, таких как лептин [Matsubara et al, 2002b], ФНО-а и ИЛ-6 [Bruun et al, 2003; Krakoff et al, 2003; Salmenniemi et al, 2005], С-реактивный белок (СРБ) [Ouchi et al, 2003; Krakoff et al, 2003; Salmenniemi et al, 2005]. Поскольку все перечисленные параметры взаимосвязаны, делались неоднократные попытки выявить ведущие факторы, на которые уровень адипонектина теоретически способен оказать влияние. При этом одни факторы могут быть довольно сильно и независимым образом связаны с уровнем адипокина, другие могут иметь слабую связь, а остальные — не иметь какой-либо независимой связи. Этот анализ необходим в первую очередь для понимания в первом приближении возможных первичных мишеней действия адипонектина. С этой целью в ряде исследований был проведен регрессионный анализ, в котором в качестве независимых детерминант выступали различные метаболические факторы, а в качестве зависимой переменной - концентрация адипонектина (табл. 2.2). В данной таблице представлены результаты лишь тех исследований, в которых оценивалась взаимо 35 связь содержания в крови адипонектина как с показателями углеводного, так и липидного обмена.
Как следует из табл. 2.2, в большинстве работ была показана независимая связь уровня адипонектина со степенью ИР, содержанием в крови ХС ЛВП (в меньшей степени - с уровнем ТГ), ожирением и показателями абдоминального распределения жировой ткани. Реже выявлялась независимая корреляция между концентрацией адипонектина и содержанием в крови таких веществ, как лептин и СРБ. Однако существует не так много работ, в которых изучались эти взаимосвязи. Поскольку выявленная в одномоментных исследованиях предикторная роль параметров углеводного и липидного обмена в снижении содержания адипонектина весьма условна, нельзя исключать и обратное - влияние содержания адипонектина на данные параметры. Далее рассмотрим, каков вклад снижения в крови уровня адипонектина среди других известных факторов в развитии нарушений углеводного и липидного обмена.
Оценка потенциальной роли адипонектина в развитии инсулино-резистентности и атерогенной дислипидемии Следует отметить, что исследований, в которых оценивается вклад уровня адипонектина в развитие ИР и аДЛП, встречается не так много. Хотя, как известно, генез этих нарушений — многофакторный (см. раздел 2.2). Так, на развитие ИР оказывает воздействие повышение содержания в крови НЭЖК, лептинорезистентность, гиперпродукция таких цито- и адипокинов, как ФНО-а, ИЛ-6, резистин и ряд других (табл. 2.1). В одном из исследований при подстановке в модель регрессионного анализа в качестве независимых переменных артериального давления (АД), ИМТ, концентраций в крови ТГ, лептина и адипонектина было обнаружено, что у женщин содержание инсулина и индекс НОМА определяются только концентрациями лептина и адипонектина [Matsubara et al, 2003]. Иными словами можно предположить, что снижение содержания в крови адипонектина и повышение - лептина принимают участие в развитии ИР независимо друг от друга. Согласно Furler S.M. и др. (2006) концентрация адипонектина оказывала воздействие на ин-сулинчувствительность независимо от объема общей и висцеральной жировой массы, содержания внутримышечных липидов, а также НЭЖК и ТГ в плазме крови. Однако в модели не учитывалось содержание в крови лептина и других адипокинов. В другой работе [Cnopp et al, 2003] было показано, что снижение уровня адипонектина также является независимой от ИМТ детер-минантой инсулинчувствительности. В регрессионной модели в качестве независимых переменных, помимо ИМТ и содержания в крови адипонектина, были включены: объем подкожной и висцеральной жировой ткани, возраст и пол [Cnopp et al, 2003]. Однако вклад снижения концентрации данного вещества в развитие ИР с учетом других возможных механизмов в этой работе не рассматривался. Таким образом, на фоне имеющихся данных об участии це 38 лого ряда механизмов в развитии ИР, роль снижения уровня адипонектина в генезе данного нарушения остается малоизученной.
Несмотря на значительное число исследований, в которых выявилась независимая связь между параметрами обмена липидов и концентрацией адипонектина, нами также было обнаружено лишь несколько работ, в которых оценивалась потенциальная роль снижения уровня в крови адипонектина в развитии аДЛП. Так, в исследовании Schulze М.В. и др. (2004), в котором принимал участие 741 мужчина с СД 2 типа, было показано, что после выравнивания по возрасту, уровню физической активности, курению, приему инсулина, значению ИМТ и ряду других факторов увеличение содержания в крови адипонектина на 10 мкг/мл достоверно ассоциируется со снижением уровня ТГ на 0,39 ммоль/л и увеличением концентрации ХС ЛВП на 0,13 ммоль/л. Согласно данным Tschritter О. и др. (2003) и Cnopp М. и др. (2004) содержание адипонектина независимо от пола, уровня жировой массы и ин-сулинчувствительности также оказывает положительное влияние на уровень в крови ХС ЛВП и отрицательное - на концентрацию ТГ. На основании этих данных можно предполагать, что снижение концентрации адипонектина оказывает воздействие на содержание липидов независимо от эффекта данного адипокина на инсулинчувствительность. В работе Baratta R. и др. (2004) было установлено, что содержание в крови адипонектина независимо от пола, возраста, инсулинчувствительности и уровня лептина коррелировало с концентрациями ТГ, ХС ЛВП и отношением общий ХС (ОХС)/ХС ЛВП. В исследовании Chan D. и др. (2005) обнаружена обратная связь содержания адипонектина с маркерами постпрандиального метаболизма богатых ТГ ЛП (концентрации апоВ-48, апоС-Ш, ХС ремнантоподобных частиц и ТГ). Выяснилось, что уровень адипонектина оказывал воздействие на эти параметры независимо от возраста, объема подкожной жировой ткани, индекса НОМА и концентрации НЭЖК [Chan et al, 2005]. Вместе с тем в доступной литературе мы не встречали данных, согласно которым уровень адипонектина является факто 39 ром, влияющим на содержание в крови НЭЖК. Хотя, как отмечалось, повышение концентрации НЭЖК является важным механизмом развития как ИР, так и аДЛП (см. раздел 2.2), а введение животным адипонектина приводит к снижению уровня этих веществ в крови (табл. 2.5). Более того, самих работ, в которых оценивалась связь концентрации в крови адипонектина с уровнем НЭЖК, оказалось не так много. В одном из таких исследований [Tschritter et al, 2003] авторы, не найдя связи с содержанием НЭЖК натощак, все же выявили обратную корреляцию концентрации адипонектина с уровнем НЭЖК при проведении теста на толерантность к глюкозе. Интересно, что данная связь была независимой как от пола и содержания жировой ткани, так и от уровня инсулина в ходе данного теста. Иными словами было выявлено, что, во всяком случае, часть влияния содержания адипонектина на концентрацию в крови НЭЖК осуществляется независимо от воздействия данного адипокина на инсулинчувствительность. В то же время, согласно данным Salmen-niemi U. и др. (2005) после выравнивания по полу и окружности талии (ОТ) содержание в крови НЭЖК увеличивалось в ряду тертилей уровней адипонектина, хотя при искусственно созданной ГИ (гиперинсулинемическом эуг-ликемическом клэмпе, ГИЭК) наблюдалась тенденция в пользу уменьшения концентрации НЭЖК. Ввиду малочисленности подобных работ и некоторой противоречивости данных требуются дополнительные исследования для того, чтобы выяснить, какова роль плазменной концентрации адипонектина в обмене НЭЖК.
Пациенты
В исследование включено 155 пациентов (89 женщин и 66 мужчин) в возрасте 29 - 83 (57,5 ± 9,2) лет. МС, который был выставлен согласно критериям ATP III [Executive Summary..., 2001], наблюдался у 104 (67%) человек. Остальные пациенты, у которых МС не был выявлен, вошли в состав группы контроля. У всех больных была диагностирована АГ согласно критериям, представленным на 7 докладе Объединенного Национального Комитета США по профилактике, выявлению, оценке и лечению AT (JNC 7) [Choba-nian et al, 2003]. У 90 (58%) пациентов наблюдалась стабильная стенокардия 1 - 3 ф.к. 35 (23%) пациентов находилось на лечении с СД 2 типа, выставленном согласно критериям ВОЗ 1999 года [World Health Organization..., 1999]. Данное заболевание у всех лиц проходило в стадиях компенсации и субкомпенсации, без выявленных осложнений. На момент обследования пациенты соблюдали гипогликемическую диету, сахароснижающие препараты не принимали. Ожирение (ИМТ 30 кг/м ) имело место у 67 (43%) человек, среди них ожирение II и III степени - у 20 (30%) и 4 (6%) пациентов, соот-ветственно. ИМТ рассчитывали по формуле: ИМТ = масса тела, кг / рост , м . Критерии исключения из исследования: - гиперфункция щитовидной железы, - холестаз, - наличие декомпенсированного СД, - прием гиполипидемических препаратов, - прием сахароснижающих препаратов. Автор приносит глубокую благодарность врачу-кардиологу клиники ГУ НИИ Экспериментальной Медицины РАМН Фировой Эльвире Михайловне за подбор пациентов. 3.2. Определение биохимических показателей в образцах плазмы крови пациентов Определение уровня глюкозы, показателей липидного спектра (кроме НЭЖК) проводили в плазме венозной крови, взятой утром натощак после 12-часового голодания. В качестве антикоагулянта использовали 3,8%-й раствор цитрата. Затем образцы были заморожены и хранились при t = -20С для дальнейшего определения содержания адипонектина и его ММ формы, леп-тина, инсулина и НЭЖК.
Показатели липидного спектра крови - ОХС, ммоль/л, и ТГ, ммоль/л, определяли энзиматическими наборами реактивов "Биокон" (Германия) на анализаторе "ChemWell" (США). Концентрацию ХС ЛВП, ммоль/л, определяли прямым методом с использованием антител к ЛВП набора реактивов "Биокон" (Германия) на том же анализаторе. Содержание ХС ЛНП, ммоль/л, рассчитывали по формуле Фридвальда в модификации Д. Б. Шестова: ХС ЛНП = ОХС - (ТГ/2,2 + ХС ЛВП) [Friedewald et al, 1972; Шестов Д.Б., 1985]. Показатель коэффициента атерогенности (КА) рассчитывали по формуле: КА - (ОХС - ХС ЛВП)/ХС ЛВП [Климов А.Н., 1977]. Концентрацию НЭЖК, ммоль/л, определяли колориметрическим методом с помощью ферментных наборов фирмы "Randox" на спектрофотометре СФ-26 "ЛОМО" (Россия).
Концентрацию глюкозы, ммоль/л, определяли на биохимическом анализаторе "EOS-BRAVO" фирмы "Hospitex" (Швеция) глюкозооксидазным методом. Содержание инсулина, мкЕД/мл, и лептина, нг/мл, оценивали "сэн-двич"-вариантом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием наборов фирмы "DRG" (Германия) на микропланшетном ридере "Е1х800" фирмы "ФинБио" (Финляндия). Для более точной оценки степени ИР рассчитывали индекс НОМА (Homeostasis model assessment) по формуле: НОМА = инсулин, мкЕД/мл глюкоза, ммоль/л /22,5 [Matthews et al, 1985]. Для оценки функции (3-клеток рассчитывали индекс HOMA-pcell по формуле: 20 инсулин, мкЕД/мл /(глюкоза, ммоль/л - 3,5) [Matthews et al, 1985]. Содержание адипонектина, мкг/мл, определяли конкурентным вариантом ИФА с использованием наборов фирмы "BioVendor" (Чехия), а концентрацию ММ адипонектина, мкг/мл, - "сэндвич"-вариантом ИФА с использованием наборов фирмы "LINCO Research" (США) на микропланшетном ри-дере "Е1х800" фирмы "ФинБио" (Финляндия). Содержание ОМ адипонектина, мкг/мл, определяли расчетным путем: ОМ адипонектин = Общий адипо-нектин - ММ адипонектин. Определение содержания глюкозы, ТГ, ОХС и ХС ЛВП проводилось в лаборатории клиники НИИЭМ РАМН. В связи с этим автор приносит благодарность заведующей данной лаборатории к. б. н. Шатилиной Ларисе Владимировне.
Содержание адипонектина и лептина у пациентов с метаболическим синдромом
Как и ожидалось, у пациентов с МС имеет место АО, признаки ИР (повышение индекса НОМА и уровня инсулина) и нарушения углеводного обмена (увеличение концентрации в крови глюкозы и частоты СД 2 типа), а также увеличение атерогенности липидного спектра крови (повышение со держания НЭЖК, ТГ, ОХС, КА и снижение - ХС ЛВП). Кроме того, у больных этой группы по сравнению с контролем наблюдается более низкое содержание в крови адипонектина и более высокая концентрация лептина (табл. 4.1)
Как известно, содержание в крови этих адипокинов во многом зависит от пола: у женщин выше концентрация адипонектина и лептина по сравнению с мужчинами [Nishizawa et al, 2002; Saad et al, 1997]. Наши наблюдения подтверждают эти данные и указывают на то, что как у мужчин, так и у женщин наличие МС ассоциируется со снижением в крови уровня адипонектина и повышением - лептина (рис. 4.1).
Представленные результаты, согласно которым для пациентов с МС характерен адипокиновый дисбаланс, являются подтверждением данных других авторов [Gannage-Yared et al, 2006; You et al, 2008] и отчасти объясняются тем, что на концентрации адипокинов значительное влияние оказывает ожирение и/или абдоминальный фенотип распределения жировой ткани, являющиеся ведущими проявлениями МС.
Не случайно, что в одном из первых популяционных исследований лептина была выявлена положительная связь содержания данного адипокина с объемом жировой ткани [Considine et al, 1996], в то время как в другой работе было установлено, что уровень адипонектина при ожирении снижен [Arita et al, 1999]. С другой стороны, адипокиновый дисбаланс, вероятно, может иметь определенное значение в патогенезе целого ряда нарушений при МС, в частности аДЛП.
Как уже было показано (см. раздел 2.2), в развитии аДЛП при МС может принимать участие несколько механизмов, например, повышение уровня в крови НЭЖК, ИР. Ади-понектин, по-видимому, может оказывать влияние на аДЛП как напрямую, так и посредством воздействия на указанные механизмы.
В связи с этим на дальнейших этапах работы основное внимание было сконцентрировано на выявлении взаимосвязи содержания в крови адипонектина с различными параметрами обмена углеводов и липидов и оценке возможной роли данного адипокина в развитии аДЛП. g
Содержание адипонектина (А) илептина (Б) у мужчин и женщин с метаболическим синдромом 4.2. Взаимосвязь содержания адипокинов с показателями углеводного и липидного обмена
Для того чтобы выявить взаимосвязь содержания адипонектина с параметрами обмена углеводов и липидов, пациенты были разделены на 3 группы (тертили) по концентрации в крови данного адипокина (табл. 4.2). Поскольку, как уже было отмечено, содержание адипонектина зависит от пола, был проведен отдельный анализ у мужчин и у женщин (табл. 4.2 и 4.5). Кроме того, с целью выявления особенностей взаимосвязей концентрации адипонектина с метаболическими показателями эти данные были сопоставлены с анализом по влиянию на исследуемые параметры различного содержания в крови лептина (табл. 4.3 и 4.6).
Оказалось, что у мужчин более высокое содержание в крови адипонектина ассоциируется с более низким уровнем глюкозы, меньшим значением индекса НОМА и меньшей частотой СД 2 типа (табл. 4.2). Кроме того, у пациентов с высоким уровнем адипонектина отмечается более низкое содержание в крови ТГ и НЭЖК и более высокое - ХС ЛВП.
Обращает также на себя внимание более высокий возраст и меньшее отношение ОТ/ОБ у этих лиц. При этом отличия по ИМТ и ОТ по сравнению с пациентами с низким содержанием адипонектина носят недостоверный характер.