Введение к работе
; г ! і
—' -'-'&дуальность темы. В последнее время большое вни'.".знне уделяется поиску способов и сред те г.оі'.ьгаен'.їя с^-ективноети ухе ?:./.>>;.-'.-няемък в цинической практике лекарств. Одним из перслект::"н::л: направлений исследований является создание липоосмалънш: Форм лекарственных препаратов м практическое их. применен;:; з кач-,с:і5 переносчиков лекарственных средств.
Использование дипосом позволяет ззлптить препарат ст пр ? :-.-дгвременкогз разрушения, значительно уменьшить побочные реа-:ц;-и организма на ееодинь:й препарат, доставить лекарство непосредственно внутрь клетки. Чрезвычайно интересными в отої.; плане представляются дипоссмальнке формы с включенными иитотоксичес.--.н:ґ.; средствами, которые в обычных условиях обладает, как г.р:\ьи.~о, выраженной токсичностью и коротким периодом ,-кизни в организме.
Особенно перспективным является получение в ліпіосс.чальній форме препаратов, которые при поступлении з организм в обычной форме под действием ферментов быстро разрушаются и теряют свою активность.
К соединениям такого рода относится цитарабпк (Ц?), ил-!рсї-:сі применяемый з клинической практике для лечения Сольных с острыми и хроническими миелоидными лейкозами. Противолейкозная активность цитарабина связана с тем, что его фсс^орилированное производное является ингибитором синтеза ДЖ. Эффективность протиьолейкозного действия цитарабина прямо пропорционально зависит от длительности нахождения цитарабина з организме. Однако, в связи с биотрым де-заминировакием цитарабина в организме (10-12 минут в начальной ta?e и около двух часов во второй фазе элиминации) и превращением его в антибластически неакл 'зный'арабинозидурацил и его произвол-
ные, цитарабик имеет короткий период циркуляции в кровеносном русле, что'является его существенным недостатком.
Кроме того, ЦР, как к все проивоопухолевые препараты, обладает еысокой обідей токсичностью и цитотоксичнсстью, а у больных в процессе лсчокия развивается резистентность к цит.арабкку. Осйек-тньность использования ЦР, . как противолейкозного препарата можно су^естьенно повисить, используя дипосомь; в качестве переносчика лекарства.
Поэтому, работы по созданию и использованию в клинической практике липесом^ільньїх лекарственных форм протпволейкозкых препа-ратоь, в частности, цитарабина являются Еесьма актуальными. .
Наио исследование по разработке и изучению активности липо-есмалькси формы цитарабина (ЛФЦ) проводилась в соответствии с целевой межотраслевой научно-технической ' программой ГКНТ при СМ CCCF 0. 69. С5. "Разработать и внедрить в практику патогенетические метель: и средства профилактики и лечения лєйкозое человека, сельскохозяйственных животных и птиц" на 1936-1990 годы и научно-технической программой ГНГУ Минмедпромз СССР на 1991-1995 годы.
Ш1-5_ЕЗЁ! " исследование эффективности включения цитарабина в лппосомы при их получении и хранении, разработка на этой ос-hotti оптимального лкпидного состава липосом, технологии получения стерильной лпофилкзированной ЛЩ и изучение ее свойств.
Научная новизна. В литературе имеются сведения о возможности повышения лечебной эффективности известных медицинских препаратов путем их включения в липосоми. Однако, большая часть этих исследовании была проведена на экспериментальных образцах, которые ис-лолььоьались сразу после их получения и таким образом не отвечали
требованиям, предъявляемым к препаратам для внутривенного введения по стерильности и длительности хранения.
Научная .новизна диссертационной работы состоит' ь том, что а
ней:
Исследована эффективность включения ЦР в липосомы при их получении и хранении. '.
Разработаны оптимальный липидный состав и лабораторная технология получения стерильной лиофилизированной'ЛФЦ как новой лекарственной формы ЦР.
Разработан метод определения содержания ЦР в липосомальнои дисперсии и в плазме животных с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на колонке для гель-проникающей хроматографии.
Разработанная методика определения ЦР с помощью ВЭЖХ позволила провести сравнительную оценку динамики выведения ЦР иа кровеносного русла при введении его в липосомальнои и обычной формах.
Показана высокая эффективность использования разработанной ЛФЦ в качестве новой лекарственной формы цитарабина.
Практическая значимость. Разработана методика определения ЦР в липосомальнои дисперсии и в крови с использованием ВЭЖХ. В результате работы рекомендовано применение ЛФЦ в качестве новой jx— карстЕенной формы этого препарата. Результаты диссертационной pa-, боты . легли в основу проекта BIG на ЛФЦ и лабораторного технологического регламента получения ЛФЦ, а также будут' использованы при составлении рекомендаций по клиническому изучению ЛФЦ. '. Материалы работы использовались при составлении заявки на
- A -
получение'патента на Л'ІЦ.
Клиническое применение ' ЛФЦ поаволит осуществить лечение больных в амбулаторных условиях, назначая его не ежедневно, . а с определенными интервалами, экономить препарат за счет снижения его дозировки при одновременном достижении- более высокой терапевтической эффективности.
Положения, выносимые на ааяцггу. .
1. Изучена эффективность включения ЦР в липосомы при их получении и хранении. Разработана рецептура и лабораторная технология получения новой лекарственной формы ЦР в виде стерильных, ли-; аЬплгапрованных образцов ЛФЦ .которые могут храниться длительное. .ремл.
?.. Разработан метод количественной оценки включения ЦР в ли
посомы и ЦР, циркулирующего в кровеносном русле, с использовани
ем кэах. '
3. Показана возможность ' применения для фармакокинетических
исследований разработанного метода- количественного определения ЦР
г. кроьи с использованием ВЭЖХ. Проведена сравнительная оценка ди
намики вызедения ЦР из кровеносного русла-крыс при введении его в
липоооыалыгап и обычной формах. '
4. На основании экспериментов на животных показано, что ЛФЦ
по сравнению с обычной формой препарата в той же дозе' обладает
Сольшим чем' в два раза терапевтическим эффектом действия. Кроме
того, использование ЛФЦ позволит назначать его не ежедневно, а с
определенными интервалами, и получать, по сравнению с обычной
формой препарата, более высокий лечебный эффект.
Апробация работы. Материалы работы были доложены на научных
конференциях молодых ученых и специалистов ЦІ1КИГПК (I место), ВНЖГКГП (III место), на 59-ой научной сессии ЦНИИГПК, на конференции "Современные проблемы получения лекарственных препаратов" во ВШ:..1АФ (Ленинград), на заседаниях Ученого Совета ВНИКТІ'іГП и НИИКЭИ.
Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 3 статьи, 6 тезисов докладов на конференциях.
Структура работы. Диссертация состоит из введения, трех
глав, выводое, списка использованных источников из ... наименова
нии. Общий объем работы... страниц машинописного текста, 5 таблиц
и 10 рисунков. _ , .