Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время пептиды находят все более широкое применение в биохимических исследованиях и медицине. Основным химическим методом их получения является твердофазный синтез. До настоящего времени основные разработки твердофазного синтеза пептидов (ТФСП) базировались на применении органических ра^вори-телей.
В ряде лабораторий мира сделаны попытки прове< ТФСП в водной среде. При этом отдельные стадии процесса, например образование пептидной связи в водной среде, удлось провести достаточно эффективно. Однако, осуществить полный цикл ТФСП в водной среде до сих пор не удавалось. Анализ литературы показал, что основной причиной этого явилось отсутствие якорной группы, способной удерживать в ходе синтеза растущий пептид и позволяющей отщеплять его в водной среде в мягких условиях. Практический интерес к якорным групп м такого типа отчетливо проявился в литературе последних лет. Их применение в современном ТФСП позволило облегчить и удешевить процедуру отщепления синтезированного пептида.
Цель исследования. Целью данной работы язился синтез 5-гидроксиметил-2-нитрофеноксиуксусной кислоты - новей якорной группы п-нитробензильного типа - и ее производных, а также изучение возможности ее использования для твердофазного синтеза пептидов, проводимого как в водной, так и неводной средах.
Научная новизна и практическая ценность. Предложена якорная группа, позволяющая отщеплять пептид путем некаталитического восстановления в водной среде. На ее основе впервые реализована схема проведения всех стадий ТФСП в водной среде. Показана применимость данной якорной группы для проведения ТФСП как в водной, так и в неводной средах.
Показано, что хлорирование этилового и фенилового эфиров 5-метил-2-нитгофенокси; ксусной кислоты сульфурилхло-
ридом и дихлормоноксидом, а также реакция между 1-ацетокси-5-метил-2-нитробензолом и сульфурилхлоридом в условиях радикального галогенирования приводят к введению хлора в бензольное ядро.
Установлено влияние растворителей, нуклеофилов и оснований на скорость и селективность гидролиза фенилового эфира в присутствии замещенного 4-нитробензилового эфира. Наибольший выход получен при проведении реакции в эквимолярной смеси N, N-диметилацетамид (ДМАА) - вода в присутствии триэтиламина.
В ходе сравнения методов определения содержания свободных аминогрупп высоконагруженных гидрофильных полимерах показано, что только метод с применением соляной кислоты явился адекватным и достоверным.
Апробация работы. Результаты работы докладывались на симпозиуме по органической химии, 1995г., Санкт-Петербург и на 14-& Американском пептидном симпозиуме, 1995г, Колумбус.
Публикации. По теме диссертации опубликованы одна статья и тезисы двух докладов.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 148 страницах машинопг-.ного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы результатов и обсуждений, главы экспериментальных исследований, выводов и списка литературы. Работа содержит 17 таблиц, 26 схем и 4 рисунка. Библиографический указатель включает 147 источников литературы, из них 101 на иностранных языках