Введение к работе
. Диссертационная работа посвящена исследованию структурной организации Дельта-Сон Индуцирующего Пептида и антиметаболического фнкторя, выделенного из мозга двоякодышащей рыбы "Protopteruy annectena" и конструированию их искусственных аналогов, пространственная структура которых в своей совокупности отвечает набору низкоэнергетических, физиологически активних конформаций. Поставленная задача решена применением метода теоретического конформационного анализа. Потенциальная энергия молекулы представлена в виде суммы слагаемых энергии взаимодействий валентно несвязанных атомов, электростатических, торсионных взаимодействий и водородной связи. Для поиска минимума потенциальной энергии применялся метод сопряженных градиентов. В расчетах была использована, разработанная в проблемной лаборатории "Молекулярная биофизика" Бакинского Государственного Университета им.М.Э.Расулзаде, универсальная программа, написанная на алгоритмическом языке "Ф0ІТРАН". Расчеты проводились на .-электронно-вычислительных машинах БЭСМ-6, ЕС-1033, EG-I022 и компьютерах.
Актуальность темы. Изучение механизма функционирования и биологической активности природных пептидов, требует знания пространственной структуры и конформационннх возможностей взаимодействующих молекул. Чисто экспериментальное исследование пространственного строения олиготаптидоз, до сих пор встречается со значительными трудностями.Это связано с тем, что эти сведения, как правило, являются сложными объектами для расшифровки их структуры на атомном уровне с помощью спектральных и резонансных методов, а также прямого метода рентгеноструктурного анализа. С другой стороны, они сравнительно низкомолекулярш, для них оказывается малоэффективным метод изоморфного замещения, использующийся в рентгеноструктурном исследовании белков. Поэтому становится особенно актуальным привлечение к решению структурной проблемы природных пептидов метод теоретического конформационного анализа. Этот метод позволяет не только определить пространственное строение олигопептидов, но и дает необходимую для последующего изучения их функционирования информацию о потенциальной способности молекул к изменению своих конформационннх состояний, Установление конформационннх
- 4 -возможностей пептидных, молекул позволяет перейти к проблеме структурно-функциональной организации молекул этого класса. Решение этой пробломы требует априорного нахождения химических модификаций, приводящих к выделений той или иной спектральной для соответствующей функции природного пептида конформаций.
Цель работы. Цель диссертационной работы заключалась Е установлении пространственной структуры и конформационннх возможностей двух сон индуцирующих пептидов, состоящих из девяти и одиннадцати аминокислотных остатков и конструирование из искусственных аналогов, пространственная структура которых е своей совокупности отвечает набору низкоэнергетических, физиологически активных,конформаций. _
Научная новизна Впервые проведен теоретический конформациошшй анализ Дельта-Сон' Индуцирующего Пептида и антиметаболического фактора, выделенного из мозга двоякодышащей рыбы "Protopterus annectens", состоящих соответственно из девяти и одиннадцати аминокислотных остатков, получен полный набо энергетических и геометрических параметров этих молекул. Впервые теоретическим путем выяснено влияние аминокислотных замен на пространственное строение и конформационные возможности сон стимулирующих пептидов, выявлена структурно-функциональная взаимосвязь в ряде этих соединений, Предложены искусственные аналоги сон стимулирующих пептидов.пространственное строение которых в своей совокупности отвечает набору стабильных конформаций природных молекул.
Практическая ценность. Полученные в диссертационной работе данные о пространственном строении и возможных конформациошшй переходах сон стимулирующих молекул могут быть использованы при изучении молекулярных основ механизма функционирования исследованных молекул. Результаты исследования взаимосвязи конформационных свойств и биологической активности сои стимулирующих пептидов позволяют предсказать возможные модификации аминокислотной последовательности этих молекул, что может быть полезным при направленном синтезе аналогов сон стимулирующих пептидов, обладающих заданными фармакологическими свойствами. Полученные в диссертации данные подтверждают, чт теоретический подход должен 'быть основой для исследования структурно-функциональной организации пептидных молекул.
Основные положения, выносимые на защиту;
1. Расчет пространственной структуры Дельта-Сон
Индуцирующего Пептида и антиметаболического фактора, выделенного
из мозга двоякодышащей рыбы "Protopterus annectene".
2. Теоретическое моделирование искусственных аналогов
сон стимулирующих пептидов, пространственная структура которых в
своей совокупности отвечает набору стабильных конформаций
этих молекул.
Апробация работы. Результаты работы докладывались на V,VI,vn Всесоюзных симпозиумах по межмолекулярному взаимодействию и конформациям молекул (Алма-Ата,1980 г., Вильнюс, 1982 г., Пущино, І98Є г.); V Всесоюзном симпозиуме по химии и" физике белков и пептидов (Баку, 1980 г.); Республиканской конференции молодых ученых по физико-химической биологии ( Баку, 1981 г.);1 Всесоюзном биофизическом съезде (Москва, 1982 г.); Всесоюзномсимпозиуме "Система мозговых и внемозговых пептидов"(Ленинград, 1984 г.); VI Симпозиуме по конформационшш изменениям биополимеров в растворах ( Тбилиси, 1985 г.); Всесоюзной научной конференции "Актуальные Еопросы физиологии и патологии сна" ( Москва 1985 г.) I Республиканской биохимической конференции ( Боку, 1990 г.), Научной.конференции аспирантов и молодых специалистов ( Баку, 1994 г.).
Публикация Основное содержание диссертации изложено в 17 публикациях,
Структура и объем диссертации. Диссертационная, работа изложена на 127 страницах машинописного текста, состоит из введения, пяти глав и выводов, .содержит 9 рисунков, 23 таблицы и список цитированной литературы, включающий 109 наименований.