Принципы классификации биологических структур с гетерогенным поведением : (Сценарии биомат. моделирования) Ордуханян, Ашот Арсенович

Введение к работе

.актуальность работы. Современное состояние биомедицинских юследований характеризуется закономерным переходом от одномерного описания изучаемых объектов к их многопараметровой характерис-сике, наиболее полно отражающей разнообразие и взаимосвязь свой-зтв изучаемых сложных биологических структур и обесточивающей комплексность и системность исследований.

Гетерогенность, являющаяся одной из характерных особенностей поведения биологических систем, в этих условиях проявляется наиболее ярко. Именно это, на наш взгляд, предопределяет безуспеш-аость классических подходов во многих областях исследований. В качестве иллюстрации можно привести разноречивые данные, представ-аенные в литературе о влиянии простагландинов на пиальную систему мозгового кровообращения (G. S. кв&ап et а , 1974; Ю.Е.Москаленко и соавт., 1975; D.i\ Ногго&п , 1978; Э.С.Габриелян и соавт., 1983 и др.), неудачи, связанные с моделированием роста и развития человека (М. Loxy , 1978; R.H. Largo ei а , 1978; А.Я.Клиорин, В.П.Чтецов, 1979; Л.М.Епископосян, 1986 и др.) и еще целый ряд примеров из различных областей биомедицинских исследований ( М. ГісЬуд978; А.А.Ордуханян, 1979; К.Д.Абдуллин, 1983; Н.В.Маслен-ков и соавт., 1984 и др.). Поэтому проблема выделения гомогенных групп в анализируемом материале на основе объективной классификации структур (систем, объектов, процессов и т.д.) является весьма актуальной, но нерешенной пока задачей биомедицинских исследований.

Очевидно, объективная классификация должна удовлетворять опре деленным требованиям, а именно, естественности (А.А.Любищев, 1971), добротности (Э.Майер, 1971), относительной устойчивости и пригодности как в практическом использовании, так и в научных це-

лях (E.R. Оавг\е.& , 1986), т.е. основываться не на привнесенных извне признаках» а на фундаментальных свойствах, определящих обще закономерности поведения изучаемых структур. Именно из-за нарушения этих требований, например, классификация поведения пи-альных сосудов, основанная лишь на исходном калибре (Б.Т НасКеп-гіе , 1976; A.M. Harper, 1977), не может считаться удовлетворительной: являясь примером субъективной классификации, такой подход не снимает и не может снять имеющиеся противоречия в интерпретации эффектов вазоактивных простагландинов на мозговое кровообращение, поскольку особенности реакции шальных сосудов описываются более глубокими параметрами функционального состояния.

Объективная классификация подразумевает широкое применение современных математических методов на базе мощной вычислительной техники. Однако применение математических методов в биомеддцин-ских исследованиях, являясь одним из показателей уровня развития предметной области (Н.М.Амосов и др., 1971), наталкивается на ряд трудностей, связанных часто с устоявшейся одномерной терминологией. Поскольку изучаемые в биомедицинских исследованиях объекты являются одними из наиболее сложных, трудно ожидать их адекватного описания в рамках одномерных подходов. Применение многомерных моделей прикладного статистического анализа и теории распознавания образов, являясь одной из наиболее характерных черт современного состояния биомедицинских исследований, требует и соответствующего "словаря". Так, например термины "вазоконстрикция" и "ва-зодилятация" не в состоянии адекватно описать поведение сосуда во времени под действием вазоактивного агента, установление взаимосвязи "химическая структура-биологическая активность" не является достаточным при.поиске лекарственных препаратов - необходим анализ всего спектра фармакологического действия, что требует

обоснования "предпочтительности" того или иного препарата. Исследование процессов роста и развития человека требует анализа многомерных кривых, описывающих как изменение размеров, так и пропорций тела в перипубертатный период, что невозможно пря изучении изменения лишь длины тела, как это делается в болъг^;.:-.стве работ и т.д.

Одним из наиболее адекватных подходов в применении математических методов в биомедицинских исследованиях является биоматеїла-тическое моделирование (ШМ) - одна из ветвей биостатнстики (Ch.Ch. Long ,1985), призванная скорее к изучению правил функционирования изучаемых биологических структур, чем к исследованию их строения ( J. Ps<'

Следует отметить также, что существующие подходы объективной классификации не всегда оказываются адекватными при решении конкретных задач. Поэтому разработка новых алгоритмов, лишенных недостатков общеизвестных моделей объективной классификации представляет несомненный интерес.

Цель работы. Целью настоящей работы является разработка подходов для решения классификационных проблем биомедицинских исследований в случае многомерного описания поведения сложных биологических структур, связанных с гетерогенностью, основанных на конструировании "сценариев" БММ, а также создания новых алгоритмов EMM, адекватных в случаях, когда стандартные модели не решают поставленных задач.

QoHQBffre дзд^чд.дссдедйвакия:

I. Разработка универсального сценария ВШ для анализа био-

логических структур с гетерогенным поведением.

1. Разработка специальной терминологии, адекватной при многомерном описании объектов изучения.

2. Разработка сценариев ВШ для исследования взаимосвязи спектра фармакологического действия с физико-химическими свойствами структуры на примере полусинтетических производных пенициллина.

3. Разработка сценария EMM для изучения влияния физиологически активных соединений на различные функциональные системы организма на примере исследования действия вазоактивных простаглан-динов типа Ej и Eg на пиальную систему мозгового кровообращения.

4. Конструирование и исследование многомерных кривых роста и развития в перипубертагный период в рамках смешанной модели с минимальной областью перекрывания.

5. Исследование математического аппарата ЕШ, разработка новых алгоритмов'объективной классификации пригодных в случаях, когда известные иерархические процедуры не приводят к искомым решениям. Демонстрация возможностей предлагаемых алгоритмов как на искусственно сгенерированных на ЭВМ модельных данных с известной структурой, так и при решении конкретных задач классификации из различных областей биомедицинских исследований.

Научная новизна

1. Разработан универсальный подход в виде конструирования сценариев ЕШ для решения задач при исследовании биологических структур с гетерогенным поведением и его модификации для различных областей биомедицинских исследований.

2. Предложена новая терминология для описания поведения слоя ных биологических структур в случае их многопараметровой характе-

ристики, основанная на идеях теории распознавания образов.

3. Проблема предпочтительности различных производных химических соединений в случае анализа спектра фармакологического действия решена с помощью полученной классификационной схемы в терминах схожести или различия проявляемого фармакологического действия полусинтетических производных пенициллина. Показана адекватность параметризации структуры для анализа спек/ра действия с помощью физико-химических характеристик, удовлетворяющих принципу линейности соотношений свободных энергий. Установлена взаимосвязь физико-химических свойств структуры полусинтетичвских производных пенициллина со спектром их фармакологического действия.

4. Получены регрессионные модели влияния Пг Ej на артериальное давление и кислотно-щелочное состояние артериальной крови. Предложено расширение классических понятий "вазоконстрикция" и "зазодилятация^п в виде динамического "образа функционального поведения". Получено 5 объективных классов функционального поведения пиальных сосудов под действием Пг Ej и Е2> Проанализирована роль параметров кислотно-щелочного состояния, артериального дав-, ления и исходного калибра на поведение сосудов под действием различных доз Пг Ej и Е2- Получены эталоны функционального поведения, а такке промежуточные типы реакции сосудов.

5. Предложена смешанная модель для построения многомерных кривых роста с минимальной областью перекрывания. Выявлено 5 типов кривых роста мальчиков г.Еревана, обладающих высокой статистической значимостью разделения как в 17-ти так и в 7чиетнем возрасте .

6. На основе предложенного подхода показана предпочтительность метода главных компонент с последующим варимакс-вращением ло крайне мерэ для анализа антропометрического материала. Основ-

ная задача кластер-анализа сформулирована на языке теории графов на основе предложенного интегрального показателя. Предпочтительность предложенных нвиерархических алгоритмов продемонстрирована как на модельных данных, сгенерированных на ЭВМ, так и при решении конкретных классификационных задач в антропологии и социальной гигиене.

Основные.положения, выносимые на зашту. Гетерогенность.являющаяся одной из характерных черт доведения сложных биологических "систем, во многом обусловливает противоречивость данных в современной литературе, например по изучению кривых роста и развития человека, по поведению пиальных сосудов мозга под действием фармакологически активных соединений и т.д. Наиболее ярко гетерогенность проявляется при многомерном описании изучаемых объектов и явлений. Этим обосновывается необходимость этапа проверки на гетерогенность при конструировании "сценариев" биоматемати-ческого моделирования.

Другим характерным моментом сценариев БММ на современном этапе биошдицинских исследований является разработка соответствующей терминологии, адекватной при динамическом многопараметро-вом описании поведения сложных биологических систем, например "предпочтительность" того или иного соединения при комплексном изучении спектра его динамического действия, расширения понятий "вазоконстрикция" и "вазодилятация" для динамического описания поведения шальной системы мозгового кровообращения и т.д.

Предлагаемый подход, основанный на конструировании "сценариев", учитывавших вышеописанные особенности современного этапа НШ, доказал свою адекватность во многих областях биомедицинских 'исследований - поиске синтетических лекарственных препаратов, изучении влияния газоактивных цростагландинов типа Ej и Ь,

на мозговое кровообращение, конструировании и исследовании многомерных кривых роста и развития человека и т.д. С его помощью получены предметно-интерпретируемые результаты в фармакологии и антропологии, в физиологии и организации здравоохранения. Современный математический аппарат многомерного статистического анализа и теории распознавания образов, на котором основакн "сценарии" НИМ в состоянии решать большое число разнообразных биомедицинских проблем. Однако, в ряда вопросов, например классификации 17-летних школьников г.Еревана по соматотипу, существующие алгоритмы не в состояний выявить искомую классификационную схему, т.е. возникает необходимость разработки более чувствительных процедур. В ряде случаев для выявления объективной классификации необходимо выбрать соответствующее пространство параметров (как, например, при изучении контингента больных острым инфарктом миокарда). В других случаях приемлемые результаты достигаются в пространстве интегральных показателей (варимакс-факторов), как например, при классификации мальчиков по соматотипу. Однако, в ряде задач, например классификации населенных пунктов Араратского района по уровню заболеваемости, все эти подходы оказываются неудовлетворительными. Лишь применение разработанных неиерархических моделей, основанных на идеях теории графов позволяет в этом случае выявить классификационную схему, обладающую очень высокими статистическими характеристиками.

Практическая ценность

I. Предлагаемый универсальный сценарий БММ, пригодный в исследованиях биологических структур с гетерогенным поведением и его модификации для установления взаимосвязи "структура-спектр действия" и для изучения влияния фармакологически активных соеди-

нений на различные функциональные системы организма.

2. На основе полученных решающих правил имеется возможность ог«?анизации направленного синтеза производных пенициллина, относящихся к одному из выявленных классов спектра действия, позволяющая варьировать состав соединений исходя из возможностей синтеза.

3. Получены решающие правила с высокой описательной и прогностической мощностью для прогнозирования функционального поведения шальных сосудов под действием Пг Ej и Е₂.

4. Предлагаемая смешанная схема с минимальной областью перекрывания позволяет сократить сроки исследований перипубертатного периода с II до 2 лет, а также прогнозировать индивидуальное развитие в рамках выявленной классификации кривых роста и развития.

5. Предпочтительность предложенных неиерархических алгоритмов продемонстрирована на искусственных данных, моделирующих наиболее распространенные распределения, что позволяет надеяться на их предпочтительность в различных областях биомедицинских исследований.

Основные положения работы включены в курс лекций по анализу биомедицицских данных на кафедре применения средств вычислительной техники в естественных науках факультета прикладной математики ЕГУ. Разработанные сценарии EMM внедрены в практику научных исследований JTTOX АН АрмССР, НИИ фармакологии мозгового кровообращения ЕрМИ, лаборатории социально-гигиенических проблем села ЕрШ.

Апробапия работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: I Всесоюзном биофизическом съезде (Москва, 1982 г.); I и П съезде гигиенистов Армянской ССР (Ереван, 1982,1984 гг.);

- II -

І съезде гигиенистов и санитарных врачей Молдавской ССР (Кишинев, 1982 г.); Всесоюзном совещания: "Итоги и перспективи разработок и внедрения в производство полусинтетических производных пеницил-лино.в" (Москва, 1982); совместном СССР-ФРГ симпозиуме по применению электронных приборов в фармакологии (Москва, 1932 г.); Ш Европейском конгрессе антропологов (Греция, Салоники, 1982 г.); П Всесоюзной школе-семинаре: "Прогршшго-алгоритмкчзское обеспечение прикладного многомерного статистического анализа" (Цахкад-зор, 1983 г.); Всесоюзном семинаре: "Многомерный статистический анализ и вероятностное моделирование реальных процессов (Москва, 1984 г.); I Всесоюзной конференция "Физиология, патофизиология и фармакология мозгового кровообращения" (Ереван, 1984 г.); I республиканской конференции по медицинской технике и кибернетике (Ереван, 1984 г.); Всесоюзной конференции: "Математические методы распознавания образов" (Дилияан, 1985 г.); Ш Всесоюзной конференции "Физиология развития человека" (Москва, 1985 г.); 8 и 9 Европейской конференции по кибернетика и системным исследованиям (Вена, 1986,1988 гг.); заседании Скандинавского общества клинической химии и объединенной университетской лаборатории (Хельсинки,1987); П республиканской конференции по медицинской географии (Ереван, 1987); ГО Всесоюзной конференции по медицинской географии (Репино, 1987).

Публикация результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 43 работы.

Структура и, объем, д^о.сяртдтт^рт- Диссертация состоит из введения (глава I), главы, описывающей основные требования к сценариям биоматематического моделирования (глава П), трех глав прилояений в различных областях, главы разработки математического обеспечения (глава 71), заключения и выводов и списка литературы. Работа

изложена на 285 страницах машинописного текста, содержит 38 рисунков и 45 таблиц. Список литературы включает 336 источников (147 отечественных и 189 иностранных авторов).