Введение к работе
Актуальность работы. При диагностике и лечении организма, выборе терапевтических или электрофизиологических методов коррекции и восстановления его состояния, важен рациональный математический подход в решении этих вопросов, ограничивающий бесконечный эмпирический перебор имеющихся возможностей.
В плане изучения комплексного воздействия электростимуляции на биосистемы — компоненты зрительного анализатора: зрительный нерв, глазодвигательные поперечно-полосатые мышцы, сосуды микроциркулярного кровеносного русла глазной артерии, метаболические пути каротиноидов и других предшественников ретиналя, а также изучения пассивного распределения токов и зарядов при кратковременном приложении импульсов стимулирующего тока, в настоящей работе была предпринята попытка математического описания указанных компонент. Было оценено влияние на характеристики систем локальной неоднородности и протяженности тканей и клеток и несинхронности процессов их возбуждения.
Постановка данной задачи может послужить основой для построения «обратной связи» и компьютерного контроля за параметрами выбранных -э#ем«ш№- биообъектов при электростимуляции.
При моделировании полоски поперечно-полосатой мышцы было целесообразно рассмотреть и модель полоски миокарда, состояние которой также существенно меняется при электростимуляции и которая формально описывается аналогично полоске поперечно-полосатой мышцы.
Кроме учета неоднородности и несинхронности, рациональный подход в выборе оптимальных внешних воздействий на биосистемы включает в себя построение математической модели объекта исследования и выражение через параметры модели критериев качества состояния объекта. Построенные нами модели конечных полосок мышечных и нервных тканей в условиях электростимуляции основываются на экспериментальных данных метода фиксации потенциала с параллельным рассмотрением для мышечных тканей сопряжения возбуждения и сокращения. Модели также базируются на данных исследования биохимической кинетики обмена молекулярных компонент возбуди-
мой мембраны — каротиноидов и условий микроциркуляции крови в окрестности клеток, влияющих на устойчивость стационарного распределения концентраций молекул.
В первом случае критерием качества состояния возбудимой ткани выбираем сократимость и коэффициент полезного действия для мышц, а также вероятность возникновения автоколебательного режима возбуждения для нервных тканей. Во втором случае, критерий качества состоит в запасе устойчивости стационарного состояния системы уравнений ферментативной кинетики метаболизма каротиноидов или же в количестве накапливаемого каротиноида.
Таким образом, цель работы — во введении теоретической оценки изменения параметров, наблюдаемых и вырабатываемых в ходе экспериментов in vitro при экстраполяции к условиям, приближающимся к in vivo, когда существенна неоднородность окружающих клетки тканей, а также в исследовании чувствительности критериев качества состояния биосистемы к внешним воздействиям.
Цели и задачи исследования. Целью работы явилось изучение на математических моделях общих закономерностей изменения критериев качества состояния биологической системы в условиях элтегростимуляции при учете ее пространственной протяженности и неоднородности, а также внешних воздействий.
Основными были следующие задачи исследования.
1. Рассмотрение изменения параметров нервного волокна, описываемых в терминах редуцированной «точечной» модели Ходжкина — Хаксли X — Х2, при учете протяженности окружающей волокно среды с привлечением уравнений непрерывности и Пуассона или уравнений Гун — Чепмена. Анализ на модели влияния на нерв гальванического воздействия, а также конфор-мационных изменений каротиноида, связанных с состоянием возбудимой мембраны.
' 2. В связи с проблемой учета эффекта электростимуляции моделирование кинетики биохимических реакций обмена предшественников каротиноидов в возбудимых мембранах нервных или мышечных тканей и рассмотрение изменения кинетических параметров реакций при переходе от «точечной» модели к протяженной модели, учитывающей условия микропиркуляиии крови в окрестности клеток.
3. Анализ закономерностей в изменении оцениваемых in vitro индексов сократимости и эффективности (коэффициента полезного действия (К.П.Д.)) полосок поперечно-полосатой мышцы или миокарда при переходе к условиям, приближающимся к in vivo, когда мышца или миокард возбуждаются несинхронно, волна возбуждения распространяется по ним с конечной скоростью, размеры полоски мышцы или миокарда увеличиваются. 4
4. Исследование закономерностей в изменении К.П.Д. как функции варьирования амплитуды и длительности потенциала действия, скорости его распространения при терапевтических воздействиях и/или гипоксии.
Научная новизна. Для обоснования клинических методик злектростимуляцпи реализованные математические модели позволили проследить зависимость критериев качества состояния биосистемы от параметров самой системы и внешних воздействий. Эти закономерности без выполнения необходимых вычислений не очевидны. В частности, научной новизной обладают следующие результаты работы.
-
С помощью уравнений непрерывности и Пуассона, а также уравнений Гун — Чепмена, исследовано изменение электрических параметров организма при гальванической стимуляции. На фазовом портрете системы уравнений непрерывности и Пуассона показано существование стационарного состояния при отклонении от условия электронейтральности. Обнаружена бифуркация системы, когда коэффициент диффузии анионов увеличивался по сравнению с коэффициентом диффузии катионов. В модели Гун — Чепмена существовала тенденция распределения избыточных инжектированных зарядов в окрестности границ электрически неоднородных областей. Показано, что совместная система уравнений непрерывности и Гуи — Чепмена переопределена и имеет только вырожденные решения.
-
Была выполнена линеаризация уравнений редуцированной модели Ходжкина — Хаксли, которая привела к неодносвязно-
сти изоклины активации калиевого канала п = 0 и обусловленному этим существованию нескольких стационаров (точек пере-
о о
сечения изоклин Е = 0 и п = 0) а также областей неустойчивости
о в точках разрыва изоклины п = 0. Конформационные изменения каротиноидов при генерировании потенциалов действия коррелировали со снижением проводимости Ыа+-канала, увеличиваю-
щим угол наклона изоклины потенциала Е=0 по отношению к
о изоклине л = 0, а значит, снижающим вероятность появления автоколебательного режима возбуждения.
3. Для оценки эффективности схемы метаболизма каротино
идов возбудимых мембран в условиях злектростимуляцпи при
менили многократную реализацию процедуры SCF (Self Con
sistent Field) и прямого метода Ляпунова. Оценено выборочное
стационарное распределение концентраций интермедиатов каро
тиноидов и устойчивость определенных элементов этого распре
деления. Были прослежены замкнутые регуляторные циклы вы
сокого уровня. Отмечался больший запас устойчивости у более
гладких функций распределения (по отдельным реакциям схе
мы) стационарных концентраций интермедиатов и кинетических
параметров, а также возможное повышение запаса устойчивости ферментативных реакций при их кооператнвности.
-
Построены модели ферментативных реакций в условиях электростимуляции при учете микроциркуляции крови. Показаны возможные распределения вдоль микроциркуляторного русла стационарных концентраций интермедиатов схемы обмена каротиноидов для разных типов ферментативных реакций. Критерии качества состояния метаболизма каротиноидов, такие как количество каротиноидов или запас устойчивости схемы метаболизма, могут не быть наиболее чувствительны к возмущениям концентраций интермедиатов, близких по своей химической структуре каротиноиду или веществу, более других связанному с запасом устойчивости схемы. Характер оптимального возмущающего воздействия определялся соотношением между константами Михаэлиса, максимальными скоростями реакций в схеме метаболизма и гидродинамическими параметрами русла.
-
Проанализировано состояние протяженной полоски поперечно-полосатой мышцы или миокарда, которые аппроксимировались цепочкой из 3-х элементных моделей Хилла. С помощью этих моделей была учтена протяженность полоски и ограниченная скорость распространения волны возбуждения. Показано более экономное расходование энергии, преобразуемой в механическую силу, при снижении скорости распространения волны возбуждения вдоль полоски.
-
На основе данных о сопряжении возбуждения и сокращения в полоске миокарда исследована зависимость эффективности или К.П.Д. от скорости распространения волны возбуждения, а также от амплитуды и длительности потенциала действия. Показано разное влияние известных медикаментозных препаратов — орцнпреналина, хинидина, пропранолола, бретиллия, ли-докаина, изоптина на эффективность (К.П.Д.) в состояниях нормы и гипоксии.
Теоретическое и практическое значение работы. Полученные результаты дают дополнительную информацию, необходимую при тестировании физиологической эффективности электро-, маг-HHTO-, лазеростимуляцин и лекарственных препаратов, воздействующих на скорость распространения волны возбуждения и/или амплитуду и длительность потенциала действия; результаты могут использоваться при оценке индекса сократимости и К.П.Д. протяженной полоски поперечно-полосатой мышцы или миокарда при несинхронном их возбуждении, более близком к условиям возбуждения в пнтактном состоянии по сравнению с синхронным возбуждением in vitro; описание гальванической стимуляции нерва и модифицированная модель Ходжкина — Хакси с учетом состояния каротиноидов в возбудимой мембране могут помочь при выборе целесообразных параметров гальванической стимуляции; оценка метаболизма каротиноидов в условиях микроциркуляции в стационарном состоянии позволяет рассмот-6
реть чувствительность их концентрации к медикаментозному варьированию концентрации интермедиатов, участвующих в метаболизме каротнноидов.
Апробация работы. Основные результаты работы доложены на X Международном конгрессе по электрокардиологии в Братиславе 1983 г., на III Всесоюзном совещании по применению магнитных жидкостей в биологии и медицине в Сухуми 1989 г., на IX Всесоюзной конференции по нейрофизиологии и биокибернетике з Ростове-па-Дону 1989 г., па Рабочем совещании «Экс-тракардиальные механизмы кровообращения» в Минске 1991 г.
Публикации. Результаты работы опубликованы в 19 статьях.
Структура и объем работы. Работа состоит из введения, четырех плаз, заключения, списка литературы, содержит 30 рисунков и 2 таблицы.