Введение к работе
Актуалънось,- Клеточная кинетика - это один из разделов биофизики,, который В последнее время интенсивно разрабатывается. Наиболее сл-омои является, клеточная кинетика в системе гемо-" яозза. Процесса, проксходялке в костноы мозге, чрезвычайно вахны для, обеспечения, хизнедеятельности организма. В частности, процесса.,, происходящие при. образовании клеток красной крови. Существует значительное количество патологи!, которые возникает благодаря, различным нарушениям в системе гемопаэза. Сами нарушения Вг большинстве случаев находят отрахеняе в клеточное кинетике. Раскрытие механизмов этих нарушении, и, разработка методов, позволявши яолностьв или частично восстановить систему гемопоэза, - является одной из основних задач гематологія.
Для решения.этоЯ задачи необходимо знать кинетическую картину в норме и в. соответствуодих патологиях, кинетические процессы, которые ее определяет и кинетические закономерности, которые возникает при, переходе от нормы к тем или иным патологиям. Актуальность данно! работы состоят в том, что она направлена на решение этих, задач, Использование одних экспериментальных методов не позволяет получить полное представление о клеточной кие-тикд и,, ее закономерностях, поэтому в работе используется метода «дгематадескога моделирования.
ВН работе строится математическая модель неточної кінетики цроизвдльдой, стадій іиф$еревцировкі системы гемопоэза, которая, у.чїтцмет, все основные процессы, вхіявдіе на клеточнув киветиху, и, особенности ее протекания. Использование такой, моден, позвонит. датЬі наиболее полное описание неточної кінетики і' выяснить мвогие закономерности ее поведения. Вчастності, реїить вопрос
- A -о влиянии на клеточкуп кинетику гибели клеток; выяснить механизмы этого влияния; найтя как зависит кинетическая картина от характера самого процесса гибели клеток, от места локализации гибели клеток; вияснить при какой локализации гибели в пуле морфологически распознаваемых клеток тибель наиболее опасна для системы эритропоэза и наносит ей наибольший урон; установить гра-вицы, для максимально высокой доли гибели, при которой еіе моїет функционировать система эритропоэза в рехиме хроническое патологии и зависимость этой границы от локализации доли гибели; выяснить механизмы возникновения гиперплазии клеток в костном мозге в стационарных состояниях хронических патологии. На единой основе дать интерпретацию нмещимся данным по неэффективному эритропоззу. В частности, найти причины и установить механизм, который позволяет при переиоде от нормы к некоторым патологиям увеличиваться гибели клеток в 30 - 43 раз. Определить, будет ли суиествеяным влияние гибели в норме на клеточнув кинетику. Выяснить влияние гибели яа митотические индексы, индексы импульсной и непрерывной метки и статмокинетические индексы. Получить численные оценки целого ряда характеристик клеточной кинетики.
Цель и задачи работа. Освовяої целы) работы является теоретическое изучение закономерностей клеточной кинетики костномозговых эрхтроидяых клеток в норме и патологии.
Для достижения цели предстояло решить следующие задачи: - построить математическув модель кинетики гемопоэтических клеток костного моата, учитываокуо все наиболее значимые для клеточной хинетикх процесса и особенности их протекания;
- В8 основе построевней модели получить вырахения для разнообразных характеристик клеточной кинетики и аровести ана-
- 5 -якз влияния величавы доли гибели и ее локализации на кинетическую картину в норме и в стационарных состояниях хронических патологий;
решить различные вопросы, связанные с эффективности работы отдельных стадий дифференцнровки, где локализована гибель,1 системи эритропоэза и всей системы гемопоэза;
получить критерии, позволящий отделить достаточно эффективно работатие стационарные состояния клеточной ххнетики, в которых система геыопоэза мохет обеспечить приемлемый для су-иествования организма поток клеток в перифернческув кровь, от менее эффективных состоянии, в которых она мохет находиться лишь определенное время;
провести анализ кинетических механизмов развития гиперплазии эритроидных клеток костного мозга, влияния на гиперплазии величины и локализации доли гибели и т.д;
ваяснить при какой локализации доли гибели системе гемопоэза наносится наибольший урон;
найти механизмы, которые позволяет числу клеток, гибнудих в единицу времени при переходе от нормы к патологии в наблюдаемых состояниях эритропоэза, возрастать более чем в 40 раз, і другие механизмы.
Научная новизна н практическая значимость. В работе впервые построена математическая модель произвольной стадии клеточной дифференцировки системы гемопоэза, в которой одновременно учитывается практически все наиболее значимые дли хлеточвой кинетики процессы и особенности их протекания и достигнут наибодее високій уровень детализация.
Впервые учтены два механизма гибели клеток. Одів, югда пбнут і разрушаются клетки, наїодядиеся в пролиферативном пу-
ле и пуле созревавших клеток, за счет иммунных механизмов и макрофагов; другой, хогда клетки сначала выходят из пролвферативяо-го пула и пула созревавиях клеток в пул гибели, а потом гибнут в разрушается.
Впервые в рамках единой «одели получены вырахения, позволяете на максимально детализированном уровне описать клеточяув кинетику только пралифернрувиих и созревавших клеток; клеток, находядихся в пуле гибели, и оо*дув их кинетику, 'модель в частном случае позволяет провести оПйсв'ийе клеточной 'кИКетйки на языке средних значений, зависящих 4t Не завися«йх от ^'е'куи.его времени.
Найден минимальный Сбаэисный} набор характеристик, Используя который моїно получить любые характеристики клеточной кинетики на данном уровне детализации.
Впервые предложен набор характеристик, возводящий судить об эффективности работы произвольной стадии клеточной днффе-реяаИроїки и о степени тяжести патологического состояния, свя-занноИ с гибельв клеток.
Впервые для определенного типа патологий предложен крите-' рий, устанавливайся гранты для максимально высокой доли гибели, ври которой еще мохет произвольно долго функционировать система эритропоэза в режиме хронической патологии.
Впервые найдены основные закономерности поведения клеточной кинетики > стационарных состояниях хронических патологий от величины і хокадизацих доли гибели. Показано, что часть этих закономерностей имеет место и в нестационарных состояниях.
Впервые строго показано, что важнейшими причинами возяикяо-веная гиперплазии эритроиных клетох в различных состояниях хронически патологий является: компенсаторная реакция со сторо-
- 7 -аы системы гемопоэза и накопление клеток в пуле гибели.
Впервые ваідевн основные закономерности поведения гиперплазии, связанные с величино* в характером локализации доли гибели.
Впервые показано, что гибель клеток в норме оказывает су-иествевное влияние ва кяеточнув кинетику и коліна учитываться при проведении численных оценок различных кинетических характеристик.
Предложен рід методов, позво'лявднх оценить численные значения различных характеристик, связанных с пбельв в стаціонарних состояниях хронически патологи!.
Все эти результаты вмевт большое значение для биофизики и гематологии, как определениях областе» знаних, так и Йовыус практическув значимость, поскольку направлены на раскрытие механизмов заболевании системы крови на уровне клеточной кинетики и способствует поискам оптимальной стратегій для вывода система гемопоэза из этих состоянии.
На защиту выносятся следующие положения:
-
Построена наиболее детализированная модель клеточной кинетики, которая в состоянии описать лвбув стадно дифференциров-ки в системе гемопоэза, клетки которой не покидают костный мозг.
-
Предлокев метод, поэволявиии провести в аналитическом виде анализ закономервосте! поведения клеточной кінетики в стационарных состояниях от величины и характера локализации дохи гибели и наїдену основные закономерности ловедевия клеточной кинетики, связанные с влиянием величины и локализации доли гибели.
-
Предлохен набор характеристик, которые позволяет ремить вопрос об эффективности работа системы гемопоэза. Для ряда патоко-
- 8 -тна получен критерий, ограничивавши доли гибели клеток, при которой ВОЗМОІПО суіествование системи гемопоээа в форме хронической патологии.
-
Найдены основные закономерности, связанные с возникновением и величиной* гиперплазии клеток в костном мозге при переходе от нормы к патологиям, в которых такав переход идет с усилением гибели клеток.
-
Разработана различные методы количественной оценки параметров гибели клеток.
-
Показано, что ямевиаяся в норме гибель клеток будет оказывать суіественное влияние на клеточнув кинетику и ее необходимо учитывать при расчете различных кинетических параметров.
-
Показано, что увеличение числа клеток, гибнущих в единицу времени при переходе от нормы к хроническим патологиям обусловлено двумя причинами: увеличением доли гибели и механизмами, хокпенснрушями хлеточяае потери из-за гибели в потоке клеток в перифернческув кровь.
Апробация работы. Основные результаты работы докладывались і обсуждались на научных семинарах кафедры высшей математики и' патофизиологии Сибирского государственного медицинского университета С1981 - 1994) г.; на научных семинарах Института фармакологи РАМН (Томск); докладывались во Втором медицинском институте им. Н.И. Пирогова СКосква); в Институте педиатрии РАМН (Москва); в Институте биофизики РАМН (Красноярск); в Институте биологи биофизики (Томск); на Украинской республиканской конференции по бионике (Ужгород, 1981 г.); на Всесовзной конференции реалиэаон математических методов с использованием ЗВИ в хяхничесхо! и экспериментальной медицине (Москва, 1983); на 4 Всесоозной конферевцн» "Адаптация человека к клкмато-географиче-
- 9 -ским условиям и первичная профилактика" (Новосибирск,1986); на Всесосзной школе по молекулярно-клеточиым механизмам иммунной регуляции гемопоэза и проблемам математического моделирования (Красноярск, 1990); на 6 Всероссийском симпозиуме по гомеостазу (Красноярск, 1995).
Публикации. Основные результата диссертации опубликованы в 37 печатных работах.
Обьем работы. Диссертационная работа излохена на 303. страницах машинописного текста, вкпвчает М рисунков; 2 У таблицы; состоит из введения, пяти глав, заключения и списка литературы, вклпчавдего 206 наименований.