Введение к работе
Актуальность теми. В практической кардиологии предложено
і много показателей (индексов) сократимости миокарда, по которым
пытаются оценить контрактильный резерв сердца. Однако каждый из этих показателей сам по себе зависит от механических условий работы сердца, и следовательно, не отвечает главному требовании, предъявляемому к таким индексам сократимости. Для того, чтобы понять, почему каждый из предложенных индексов зависит от механических условий работы мышцы, требовалось построить математическую модель, связывающую молекулярные события в мышце с ее механическим ответом при разнообразных режимах ее работы.
На наш взгляд, до сих пор не разработана достаточно полная и непротиворечивая модель цикла сокращение - расслабление сердечной мышцы.
3 частности, в прежних моделях не воспроизводились в полном объеме эффекты механо-химлческого разобщения. Особая роль этих эффектов определяется тем, что они указывают на наличие обратной связи между текущими механическими характеристиками мышцы (сила, длина, скорость) и ее способностью к дальнейшему развитию напряжения в данном цикле.
Не менее важной проблемой является изучение механической неоднородности миокарда, которая практически всегда в той или иной форме вносит свой вклад в сократительную функцию сердца как в норме, так и в патологии. Всестороннее изучение неоднородной мышцы не возможно сіез математического моделирования. Тем не менее это направление до сих пор почти не разрабатывается. Одной из причин такого положения, на наш взгляд, является то,что даже при моделировании таких элементарных неоднородных структур как последовательный и параллелышй дуплеты, составленных из однородных мышечных субъединиц, необходимо корректное воспроизведение эф-
фектов механо-химического разобщения в модели субъедакицы. Действительно, траектория движения субъединицы внутри неоднородного дуплета монет значительно отличаться от нормы, что неизбежно должно приводить к существенному влиянию на процессы сокращения и расслаблеши тех же самых обратных связей, которые проявляются и в эффектах механо-химического разобщения.
Нель работы. Целью работы является построение математической модели, связывающей молекулярные механизмы активации конт-рактильного аппарата с механическими ответами «ашцы, в качестве инструмента теоретического анализа сократительного акта, в том числе для исследования вклада механической неоднородности в сократительную функцию миокарда.
Задачи исследования. Г. В рамках математической модели связать экспериментально установленные закономерности активащш ток кой нити с механическим поведением мышцы при различных условиях ее функционирования.
2. В численном эксперименте воспроизвести:
-
Развитие напряжения в изометрическом, изотоническом и физиологическом режимах нагруяения мышцы.
-
Наличие характерного запаздывания пика изометрического напряжения мышцы по отношению к пику свободной концентрации ионов кальция в миоцитах.
-
Соотношение связей "длина-сила" в изометрическом, изотоническом и физиологическом режимах.
-
Влияние изменения концентрации ионов кальция на связь "длина-сила".
-
Зависимость длительности изометрического расслабления от длины мышц.
-
Влияние концентрации ионов кальция на длительность
изометрического расслабления.
-
Явления грузозависимого расслабления.
-
Влияние кратковременных деформации на временной ход изометрического сокращения и расслабления.
3. Исследовать с помощью математической модели влияние различных видов механической неоднородности на:
а) ход развития напряжения и укорочение в дуплете и в каж
дой из мышц;
б) кальциевую активацию обеих мышц;
в) связи "длина-сила" в обеих мыздах и в дуплете в целом.
Научная новизна. 3 данной работе предложено теоретическое
обоснование молекулярно-клеточного механизма механо-химического разобщения, лежащего в основе регуляции сократительного акта. В рамках разработанной математической модели главный механизм механо-химического разобщения -' кооперативные взаимодействия сократительных белков в процессе образования и распада кальций-тропониновых комплексов. Такие взаимодействия были описаны з ряде экспериментальных работ. Однако, их роль в механо-химическом разобщении была впервые обоснована в данной работе. Была построена математическая модель цикла сокращение - расслабление мышцы, содержащая математическое описание этих кооперативных взаимодействий.
Модель адекватно воспроизводит результаты практически всего спектра физиологических экспериментов, исследующих механическое поведение мышцы в цикле сокращение - расслабление. 3 частности, впервые в рамках одной модели удалось воспроизвести все эффекты механо-химического разобщения, что является убедительным подтверждением справедливости предположения о ведущей роли кооперативных взаимодэйствий в их реализации.
Впервые было использовано математическое моделирование па-"" раллельного и последовательного мышечных дуплетов для изучения влияния механической неоднородности на сократительную способность миокарда. На модели были исследованы дуплеты, неоднородные по различным характеристикам; например, по амплитуде концентрации внутриклеточного кальция, по длительности кальциевого перехода, по скорости распада кальций-тропониновых комплексов, по величине У так (скорости укорочения мылцы под нулевой нагрузкой), по параметрам, определяющим среднюю вероятность миозинового мостика находиться в прикрепленном состоянии и др.
Показано, что работа дуплета в подавляющем большинстве случаев носит достаточно выраженный неаддитивный характер. Выявлены механизмы, формирующие неаддитивность, впервые установлено -в рамках модели - что независимо от природа неоднородности (внутренних характеристик, таких как амплитуда концентрации внутриклеточного кальция, время кальциевого перехода и т.п.) поведение дуплета в наибольшей степени определяется такими доступными внешнему наблюдению свойствами соединенных в дуплет міму, как амплитуда развиваемого напряжения и ассинхронизм в его развитии.
Натчно-прзктпческая ценность. В клинических наблюдениях большое значение придается глобальным индексам сокращения миокарда. Считается, что эти индексы характеризуют нормальный'и патологический миокард. Однако проведенные в данной работе исследования показывают, что при всей важности этих индексов их следует использовать с большой осторожностью, так как в них ограке-кы не только свойства конкретного миокарда, но и условия, в которых находится сокращающаяся мыаца. Эти условия - как показано в данной работе - могут существенно влиять на характеристики сокращения миокарда; например, наклон связи "длпня-спла" одной и той ze мшгцы может существенно меняться в зависимости с? условий
нагрузки.
Другим фактором, снижающим информативность глобальных индексов, является неоднородность. Неоднородная мішечная система в цело'я монет иметь вполне нормальные глобальные характеристики, но при этом составляющие ее фрагменты могут работать в режиме, далеком от нормального. Это, например, весьма существенно мажет сказаться на обуем потреблении энергии в неоднородном миокарде. Таким образом, знание локальных событий в различных зонах сокращающегося миокарда не менее важно для оценки его состояния, чем глобальные индексы.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Эффекты механо-химнческого разобщения определяются дополнительной инактивацией, т.е. уменьшением концентрации кальцип-тропониновых комплексов.
-
Механизм инактивации реализуется через два типа кооперативных в з а и м о д є іі с т в и I: сократительных белков, влияющих на кинетическую константу скорости распада кальцнл-тропоннновых комплексов: уменьшение концентрации прикрепившихся миозиновых мостиков вблизи данного кальцип-тропонпновогэ комплекса ускоряет его распад; уменьшение концентрации самих кальций-тропоннновых комплексов вокруг данного комплекса также ускоряет его распад.
-
Механические характеристики сокращающейся мшцы (длина и скорость) влуіЯюг на среднюю вероятность мостика находиться в прикрепленном состоянии, т.е. на концентрацию прикрепившихся мостиков. А это - через механизм кооперативное?*: - включает длину а скорость в обратную связь: изменение механических характеристик вызывает инактивация или гпперактизацин.
-
Исследование неоднородного миокарда путем моделирования
последовательного и параллельного мышечных дуплетов показало, что неоднородность приводит к неаддитивному взаимодействию элементов неоднородной системы. Одним из главных факторов неоднородности, определяющим поведение дуплета в целом, является ас-синхронизм в развитии напряжения соединяемых в дуплет мышц, ото в сочетании с разницей в амплитудах напряжений, развиваемых мышцами в изоляции, оказывается наиболее существенным условием возникновения неаддитивности.
5. Среда механизмов, порождающих неаддитивное взаимодействие, важное место занимает инактивация (или гиперактивацня), реализующаяся через кооперативность сократительных белков( в ответ на изменяющиеся в дуплете механические условия, в которых сокращаются составляющие его мышцы).
Апробация -работы. Вошедшие в диссертацию результаты докладывались и обсуждались на: всесоюзной конференции "Биомеханика" (Москва, институт механики МГУ - 193Э г.), всесоюзной конференции "Центральные и периферические механизмы регуляции физиологических функций" (Москва - Г990 г.), ХГХ Европейской конференции-по мышечному сокращению и клеточной активности (Брюссель - Г990 г.), ГУ всесоюзной школе "Физиология и биофизика миокарда" (Свердловск - Г990 г.).
По ?«татериалам диссертации опубликовано ГГ печатных .работ.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на ГГ4 страницах и состоит из введения, обзора литературы, обоснования постулатов модели, описанім уравнений модели, двух глав, содержащих результаты численных экспериментов и их обсувде ние, заключения.-Работа содержит 35 рисунков, вынесенных в Прилс жение после основного текста диссертации, I таблицу и библиографию из 76 источников, включая ГЗ отечественных.