Введение к работе
I.
Актуальность проблемы. Изучение механизмов обучения и
памяти является одной из центральных проблем современной
физиологии. По существующим представлениям одним из
механизмов памяти является модификация эффективности
синаптической передачи. Несмотря на интенсивные
исследования последних лет, проводящиеся не только на электрофизиологическом уровне, но и с использованием биохимических методов, остаются еще неизвестны до конца все процессы, связанные с синаптической модификацией и определяющие возможность нервной клетки получать и передавать различные сигналы, участвуя тем самым, как элемент нейронной сети, в обработке информации.
Математическое моделирование нейронных сетей, в которых для единичного элемента использовалось различное по степени сложности и приближенности к реальному нейрону описание [Магг, 1969; Traub et al.,1992], позволило проанализировать их работу и получить некоторые закономерности образования следов памяти в таких системах. Чаще всего для изменения коэффициентов связи между элементами нейронных сетей используется правило модификации Хэбба [Hebb, 1949]. Однако, для современных физиологических исследований, связанных с проблемами обучения и формирования памяти, недостаточно использовать формальные модели синаптической пластичности, которые не учитывают биохимические процессы, протекающие на уровне отдельного нейрона и определяющие его способность получать и передавать информацию.
Одним из явлений, интенсивно исследуемым в последние десятилетия как на сетевом, так и клеточном уровне, является посттетаническое изменение ответа нейрона, связанное с модификацией синаптической эффективности, и в случае ее увеличения называемое длительной потенциацией (ДП), а при уменьшении - длительной депрессией (ДД) [Bear and Malenka, 1994]. Длительная потенциация и депрессия выявлены в различных структурах центральной нервной системы, таких как новая кора, гиппокамп, мозжечок, таламус и др. [Artola et al.,1990; Ito and Sugiyama, 1991; Kombian and Malenka, 1994]. Хотя вопрос о том, насколько большинство разновидностей поведенческой памяти могут быть связаны с исследуемыми внутриклеточными процессами при образовании ДП и ДД еще окончательно не решен, однако можно предположить, что одни и те же процессы лежат в основе синаптической модификации различных отделов нервной
системы. В настоящее время наиболее развиты экспериментальные исследования ДП и ДД в гиппокампе, участвующем в процессах регистрации информации и формировании следов памяти [Miller, 1991]. Однако, несмотря на имеющиеся теоретические разработки [Artola and Singer, 1993; Linden, 1994; Abraham and Bear, 1996], не существует общей картины процессов, лежащих в основе различных форм ДП и ДД (гомомосинаптической, гетеросинаптической и ассоциативной) и объясняющих имеющиеся экспериментальные данные.
Целью работы является создание единой математической модели мембранных и внутриклеточных процессов, позволяющей проанализировать и согласовать имеющиеся экспериментальные данные по синаптическои пластичности и сделать на основе этой модели предсказания для постановки и проведения новых экспериментов.
Основные задачи работы. Для достижения
сформулированной цели решались следующие задачи:
-
Создание детальной модели нейрона, учитывающей: а) основные геометрические характеристики нейрона (сомы, дендрита, шипика); б) электрические свойства мембраны наличие потенциал-зависимых каналов для ионов Na\ Са2* и К\ пассивной мембранной проводимости и емкости мембраны; в) синаптические характеристики мембраны - наличие различных типов рецепторов для возбудительного (глутаматного) и тормозного (ГАМК) медиаторов; г) внутриклеточные биохимические процессы, протекающие внутри нейрона и приводящие к изменениям основных характеристик мембраны.
-
Изучение влияния активации протеинкиназ и протеинфосфатазы 1 на характер модификации синаптическои передачи с использованием стационарного решения системы дифферен-циальных уравнений, описывающих мембранные и внутриклеточные процессы.
-
Выявление основных электрофизиологических и биохимических процессов, влияющих на изменение синаптическои эффективнос-ти.
-
Разработка модели перехода к долговременным процессам, длящимся более десятка часов.
Положения, выносимые на защиту.
1. Направление изменения синаптическои эффективности т.е.
возникновение потенциации или депрессии) при ритмической
стимуляции определяется "предысторией" синапса (т.е.
первоначально существующим числом фосфорилированных
рецепторов), интенсивностью стимуляции, наличием на шипике кроме возбудительного еще и тормозного входа.
-
В основе гетеросинаптической и ассоциативной длительной потенциации и депрессии лежат те же внутриклеточные процессы, связанные с изменением внутриклеточной концентрации кальция и воздействием медиатора на соответствующие участки постсинаптической мембраны, что и в основе гомосинаптической длительной потенциации и депрессии.
-
Для гомосинаптической и гетеросинаптической пластичности для каждой частоты стимуляции существует единственное стационарное решение системы дифференциальных уравнений, описывающей синаптическую пластичность в шипике. Для ассоциативной пластичности возможно наличие двух устойчивых решений, что приводит к возникновению гистерезиса.
Научная новизна работы.
1.Выявлены основные электрофизиологические и биохимические процессы, влияющие на длительную синаптическую пластичность.
2. Моделирование процессов, приводящих к изменению
(увеличению и уменьшению) величины вызванного потенциала
в нейроне (что соответствует возникновению потенциации и
депрессии возбудительной передачи в физиологических
экспериментах) показало, что одни и те же механизмы могут лежать в основе обоих типов пластичности. Выявлены параметры, определяющие направление модификации синапса (возникновение потенциации или депрессии) при частотной стимуляции.
З.В работе впервые осуществляется моделирование одновременных изменений синаптическои эффективности как возбудительного, так и тормозного входа. Показано, что часть экспериментальных данных может быть объяснена с привлечением предложенных механизмов синаптическои пластичности тормозного входа.
4. Гомосинаптическая, гетеросинаптическая и ассоциативная
потенциация и депрессия в своей основе могут рассматриваться как
одно явление, а их различия будут определяться характером
приложенных к нейрону воздействий.
5. Разработанная математическая модель, учитывающая
кластерное состояние рецепторов, позволяет осуществить переход
от процессов, длящихся несколько часов и определяющих
"промежуточную" стадию формирования памяти, к процессам,
длящимся более десятка часов, и определяющим долговременную
стадию памяти.
Практическое значение работы. Создание модели позволяет лучше понять механизмы различных типов синаптической пластичности, лежащие в основе обучения. Модель может быть использована для создания системы экстренной проверки действия физиологически активных веществ на способность к памяти и обучению с целью отбора из них наиболее эффективных лекарственных препаратов.
Модель синаптической пластичности может быть использована для разработки новых эффективных правил обучения формальных нейронных сетей и повышения на этой основе эффективности работы нейрокомпьютеров.
Аппробация работы. Материалы, вошедшие в диссертацию, обсуждались на конференциях по важнейшим достижениям института ВНД и НФ РАН в 1992, 1993, 1994, 1995, 1996 годах, были представлены на Втором международном симпозиуме по нейроинформатике и нейрокомпьютерам (Ростов-на-Дону) в 1995г. и международной конференции по нейронным сетям (Прага) в 1996г., докладывались на рабочем семинаре в Лозане (Швейцария) в 1996г., на конференции "Обучение и память" (США) в 1996г., на научных семинарах в институте Проблем передачи информации РАН и в НИИ мозга РАМН в 1997г.
Публикации. По результатам диссертационной работы опубликовано 14 печатных работ.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, списка сокращений, 7 глав, выводов, списка публикаций по теме диссертации и списка литературы. Диссертация изложена на 145 страницах, содержит 19 рисунков, 5 таблиц, список литературы содержит 372 библиографических ссылки.