Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Альфа-эмиттеры и их роль в радионуклидной терапии 9
Глава 2. Метод оценки доз внутреннего облучения с использованием стандартных фантомов человека 17
Глава 3. Оценка поглощенных доз в полых органах человека дляРФП с высокой долей а- и /^-излучения 29
Глава 4. Метод оценки поглощенных доз для кости и красного костного мозга в рамках "костной модели" 34
Глава 5. Прогноз доз облучения для человека по данным биологических испытаний в случае радиофармпрепарата «Астат - 211» и других, отечественных радиофармпрепаратов терапевтического и диагностического назначения 44
Основные результаты и выводы 62
Приложение 1 63
Приложение 2 67
Литература 82
- Альфа-эмиттеры и их роль в радионуклидной терапии
- Метод оценки доз внутреннего облучения с использованием стандартных фантомов человека
- Оценка поглощенных доз в полых органах человека дляРФП с высокой долей а- и /^-излучения
- Метод оценки поглощенных доз для кости и красного костного мозга в рамках "костной модели"
Введение к работе
Разработка новых методов лечения злокачественных новообразований является актуальной современной задачей. В частности, активно развивается метод радионуклидной терапии, основанный на введении в организм пациента радиофармпрепаратов (РФП), представляющих собой химические и биохимические соединения, тропные к опухолевым образованиям и меченные радионуклидами.
Несмотря на успехи хирургии, химиотерапии, гормонотерапии и дистанционной лучевой терапии, лечение опухолевых заболеваний человека инкорпорированными радионуклидами занимает значительное место в практической онкологии. Этот метод успешно применяется при ревматоидных артритах, диффузном токсическом зобе, легочных и костных метастазах рака щитовидной железы и т.д. Огромное множество радиотерапевтических исследований, в частности на пациентах, включают использование таких радионуклидов, как 1311 и 90Y. При некоторых формах злокачественных новообразований, например, при отдаленных метастазах рака щитовидной железы, радионуклидная терапия изотоническим I3II является единственным, относительно эффективным методом лечения.
Однако многие опухолевые заболевания, в том числе и костные метастазы рака щитовидной железы обладают высокой резистентностью к 7- и ^-излучениям, что во многом объясняется недостаточной эффективностью лечения этих метастазов при использовании изотонического раствора ' І. В связи с этим, одним из перспективных направлений в радионуклидной терапии стала работа с а-эмиттерными РФП, которые обладают некоторыми заметными преимуществами перед у-и Разлучающими радионуклидами [1,2].
Альфа-эмиттеры обладают большой линейной передачей энергии (ЛПЭ) в биологических тканях, по сравнению с /5-эмиттерами, что позволяет повысить относительную эффективность лечения при той же
дозе облучения опухоли и окружающих тканей. Из-за малого пробега частиц, РФП с а-эмиттером, по-видимому, наилучшим образом подходят для т.н. мишенной или таргетной (от англ. «target therapy») радиотерапии. При удачном выборе носителя ос-частицы могут полностью терять энергию в опухоли, не разрушая здоровые ткани организма человека.
Разработка новых методов терапии опухолевых заболеваний инкорпорированными радионуклидами на начальной стадии включает в себя:
Создание РФП, тропных опухоли.
Исследование фармакокинетики РФП (перераспределения по времени после введения РФП в организме человека, а на стадии биологических испытаний в организме подопытного животного).
Оценка доз облучения опухолей, тканей и других органов человека.
Подготовка РФП к клиническим испытаниям: определение безвредности препарата для медицинского персонала и отработка практических навыков его применения. Изучение фармакодинамики и.т.п.
Настоящая работа тесно связана с разработкой РФП "Астат-
2П"[ At] в изотоническом растворе, на основе альфа-эмиттера At и посвящена развитию методики оценки поглощенных доз для инкорпорированных радионуклидов, в частности а-эмиттеров, на примере радионуклида At.
Применение РФП в терапевтических целях неизбежно связано с лучевой нагрузкой на организм пациента, что теоретически представляет потенциальную возможность соматических повреждений или генетических последствий. В основном, большинство клиник предусматривают введение пациенту определенных эмпирических величин
активности радионуклида в зависимости от вида, тяжести заболевания и от веса больного. Вследствие этого возникают большие противоречия в рекомендуемых величинах вводимой активности РФП и, соответственно, в значениях рекомендуемых поглощенных доз. Совершенно очевидно, что перспектива применения того или иного РФП в терапевтических целях влечет за собой повышенные требования к оценке соотношения поглощенных доз излучения РФП в патологическом органе к дозам облучения в других органах и тканях. При использовании а-излучателей в медицинских целях для лечения, например, щитовидной железы, возникает необходимость как в планировании дозы облучения самой щитовидной железы, так и в оценке доз, возникающих в остальных органах человека.
Особого внимания также требует контроль дозы, поглощенной в особо радиочувствительных органах, переоблучение которых не допустимо. Для оценки значений поглощенных доз в опухоли, окружающих ее тканях и во всем теле человека, необходимо изучение фармакокинетики РФП, которая является основой для рассчета количества распадов радионуклида в органах человека и суммарной энергии как проникающего фотонного, так и непроникающего а и [Ґ-излучения.
В процессе доклинических испытаний, исходными данными по фармакокиенетике являются результаты биологических испытаний на животных (в частности, в нашем случае на крысах), из которых можно получить подробную информацию о распределении и накоплении препарата в отдельно взятом органе.
Количественная методика оценки поглощенных доз, основанная на экспериментальных данных, дает реальную возможность путем простого рассчета определить соотношение поглощенных доз в органах человека, не проводя каких-либо внутренних дозиметрических измерений.
Цель диссертационной работы
Разработка методики оценки доз облучения инкорпорированных РФП в органах человека.
Оценка доз в полых органах человека для РФП с высокой долей а и Р* излучения.
Оценка доз для органов-мишеней: красного костного мозга и костных тканей.
Прогноз доз облучения для отдельных органов и всего тела человека по данным биологических испытаний на примере разрабатываемого РФП
«Астат-211»[ At] в изотоническом растворе.
Применение разработанного метода для оценки дозиметрических
характеристик диагностических и терапевтических РФП, наиболее широко
распространенных на территории РФ.
Научная новизна работы
Разработан метод оценки доз в органах человека от
инкорпорированных РФП с использованием стандартных фантомов человека, реализованный в отечественном программном комплексе М-Doza.
В процессе разработки комплекса прикладных программ по оценке доз в органах человека, была внесена поправка в стандартный, принятый в международной практике метод, касающаяся оценки доз в полых органах от а- и [^-излучения инкорпорированного радионуклида.
Сделан прогноз доз для 26 органов человека по данным биологических испытаний как для разрабатываемого РФП "Астат-211 "[2П At] в изотоническом растворе, так и для других, РФП диагностического и терапевтического назначения, широко распространенных на территории Российской Федерации.
Практическая значимость
Комплекс программ M-Doza позволяет быстро и в доступной форме провести оценку доз внутреннего облучения, что представляет большую ценность в исследовательском плане, при прогнозировании доз облучения, как отдельных органов, так и всего тела человека по данным биологических испытаний.
Полученные результаты оценки доз в органах человека от РФП терапевтического и диагностического назначения, являются необходимым звеном в цепочке создания любого радиофармпрепарата.
В ГНЦ «Институт Биофизики» разрабртанный пакет программ M-Doza применен для полной оценки радиационной токсичности наиболее широко используемых РФП на территории России.
Автор защищает
Метод оценки доз излучения от инкорпорированных источников излучения, реализованный в программном комплексе M-Doza, позволяющий быстрый и эффективный расчет доз внутреннего облучения инкорпорированного радионуклида, для 26 органов человека и для 7 наиболее широко распространенных фантомов человека, различного возраста и пола.
Метод оценки поглощенных доз облучения для полых органов от РФП с высокой долей аир излучения. Вывод о том, что при прогнозе доз облучения полых органов, во избежание занижения поглощенной дозы от непроникающего излучения, следует исходить из предположения, что активность сосредоточена в стенке органа или равномерно распределена между стенкой и содержимым.
Метод оценки поглощенных доз для костных тканей и красного костного мозга: при прогнозе доз излучения инкорпорированного радионуклида непроникающего излучения для органов относительно малых размеров необходимо учитывать нелинейную зависимость поглощенных фракций от энергии излучения.
4. Результаты прогноза доз для человека по данным биологических
испытаний разрабатываемого РФП "Астат-211" [ At] в изотоническом растворе.
5. Результаты апробации метода оценки доз для 25 диагностических и
терапевтических РФП наиболее распространенных на территории России.
Апробация работы
Основные результаты и положения диссертации опубликованы, представлены и обсуждены на международных и всероссийских научных конференциях:
Sixth International Symposium on Swift Heavy Ions in Matter May 28-31. 2005.
Aschaffenburg (Germany). SHIM 2005.
22nd International Сотґегепсе on Atomic Collisions in Solids, ICACS-2006,21-26 Yuly 2006, Germany, Berlin.
56-я Международная конференция по проблемам ядерной спектроскопии и структуре атомного ядра "Ядро-2006", 4-8 сентября 2006 г., г. Саров.
Альфа-эмиттеры и их роль в радионуклидной терапии
Важнейшей задачей мишенной или таргетной (от англ. target-мишень) радиотерапии является выбор радионуклида с необходимым периодом полураспада и эмиссией определенных частиц, с пробегом в тканях, подходящим к заданным клиническим условиям.
Наиболее подходящими по свойствам для мишенной радиотерапии считаются а-излучатели [6-9] которые обладают более высокой линейной передачей энергии ЛПЭ (-100 кэВ/мкм) и очень маленькой длиной пробега частиц (80-100 мкм), по сравнению с Р-излучателями.
Потенциальными клиническими объектами-мишенями для а-эммитерной радиотерапии являются микрометастазы, остаточные опухолевые участки, образующиеся после хирургического удаления глиом [11], поражения в кровообращении - лимфома [12] и лейкемия [13,14]. В качестве дополненительных, а-эмиттеры могут быть применимы для лечения таких видов онкологии, как рак яичников [15-17].
Несмотря на то, что существует около 100 а-эмиттерных радионуклидов, только несколько имеют периоды полураспада, подходящие под условия применения радиотерапии [18]. В обзорных работах [19-22] обсуждаются возможные варианты применения а-эмиттерных РФП в мишенной терапии.
Существует множество критериев отбора а-эмиттерного радионуклида, пригодного для использования в радиотерапии. Эти требования основываются на определенных периодах полураспада ядер радионуклида, определенной доле энергии, выделяемой а-частицей, присутствии в ее спектре гамма- или рентгеновского излучения, которым пользуются для визуализации органов, наличии другой эмиссии (/3 -частиц), методах получения радионуклида, и химичесиких особенностях синтеза РФП
Внимание исследователей в настоящее время сосредоточено на изотопах: Астат-211[2ПАі], Висмут-212[212Ві], Висмут-213[213Ві] [23,24]. Характеристики этих радионуклидов представлены в таблице 2. Таблица 2. Характеристики трех а-эмиттерных радионуклидов, потенциально пригодных для использования в радионуклидной терапии. Астат-211 Висмут -213 Висмут - 212 Период полураспада 7,21 час. 45,6 мин. 60,6 мин. % распадов с выходом альфа-частиц 100% 100% 100% Способ получения Циклотрон средних энергий Ас-225 (Т1/2=10дн) Генератор rfJ "" Ra-224 (Т,/2=3,6 дн) Генератор Дочерние ядра,испускающие альфа-частицы Ро-211 (Т]/2=0,52 сек) Ро-213(Т 1/2=4,2 мксек) Ро-212 (Т 1/2=0,3 мксек) Наиболее удобное гамма-или рентген -излучение для получения изображения 77-82 кэВ (58%) 440кэВ(17%) Высоко энергичные гамма-кванты (нечеткое изображение) Е(МэВ))-средняя энергия частиц на один распад 6,79 8,32 7,80 R - средний пробег (мкм) 60 84 75 R средний пробег альфа частиц расчитанный с помощью полиномиальной регрессии 2-го порядка (данные взяты из [25, 26])
Начальные исследования изотопов висмута включали Bi с периодом полураспада 6\ мин, который получали из системы радионуклидного генератора. Данный способ получения Bi был не практичен, так как цепь распада включает дочерний газообразный радон (224Rn). Дополнительную проблему вызывал тот факт, что 36% ""Bi превращался в ТІ с испусканием большого числа у-квантов с энергией до 2,6 МэВ, представляющих потенциальную угрозу здоровью обслуживающего персонала. По этим причинам последние исследования велись с Ві (Тщ = 46 мин.), который может быть получен из Ac (Ti/2= 10 дней) также через радионуклидный генератор.
Астат-211 выделяется среди данных нуклидов большим периодом полураспада. Он достаточно длинный, для того чтобы допустить большое количество стратегий по выборочной доставке At в опухоль и совместим с фармакокинетикой большого количества разнообразных молекул-носителей, включая малые органические молекулы, коллоиды [27], лекарства [28], предшественники меланина [29], основания переносчиков [30,31], аналоги биотина [32], группы бисфосфонатов [33,34], и моноклональные антитела [35-37]. At, в силу своей химической схожести с 1311, предрасположен к накоплению щитовидной железе, поэтому в случае его применения в терапии при заболеваниях щитовидной железы, как и в случае с 1311, может быть использован обыкновенный изотонический раствор.
Видно, что из-за малого пробега частиц, РФП с а-эмиттером (в данном случае 21lAt), по-видимому, наилучшим образом подходят для мишенной радиотерапии. При удачном выборе носителя а-частицы могут полностью терять энергию в опухоли, не разрушая здоровые ткани организма. В то же время большие длины излучений Y и I не позволяют обеспечить локальность облучения опухоли, что приводит к дополнительной лучевой нагрузке на организм пациента.
В работе [39] было определено, что отношение долей поглощенных доз Астата относительно Иттрия, ADAt/ADY= 9 для для опухоли размера 1000 мкм и достигает значения ADAt/ADY = 33 для 200 мкм опухоли. Преимущество на уровне отдельной клетки вообще грандиозное. Эффект разрушения раковой клетки (вероятность гибели/распад) а-частицами 21 At в 1000 раз выше, чем в случае /3-частиц 90Y[40].
Важнейшим преимуществом радиотерапии с использованием ос-эмиттеров является тот факт, что относительная биологическая эффективность (ОБЭ) ионизирующих частиц растет по мере увеличения ЛПЭ. Как схематично показано на рис.2, значению ЛПЭ 2llAt (97 кэВ/мкм) соответствует максимальное значение ОБЭ [41].
Спад кривой, иллюстрирует эффект насыщения, обусловленный наличием необходимого количества ионизации, достаточных для гибели клетки [42]. Основным объектом, качественно отражающим действие ионизирующего излучения на клетку является ДНК. В клетках ДНК вырабатывается множество различных общих разрывов посредством физических и химических мутаций, таких, как единичные (SSB) и двойные разрывы (DSB), основные разрывы (BD) разных типов, ДНК-белковые поперечные разрывы и другие [43]. Ионизирующая радиация вырабатывает единичные и двойные разрывы (SSB и DSB), основные разрывы разных типов (BD). Возникающее распределение ионизации в ДНК облученной клетки и тип повреждения, зависят от природы случайной частицы и ее энергии. Для а-частиц появляется высокая ионизационная плотность вблизи их трека (рис.3, внизу), в то время, как плотность ионизации /3-частиц вдоль трека мала, (рис 3. сверху). Низкоэнергетичные электроны (в т.ч. Оже) создают кластеры высокой ионизационной плотности вдоль траектории. DSB, возникающий под воздействием высокоионизирующего излучения (а, Оже электроны) больше не предрасположен к репарации нежели под действием излучения с малой плотностью ионизации.
Метод оценки доз внутреннего облучения с использованием стандартных фантомов человека
Общепринятым стандартом для расчета поглощенных доз в отдельных органах и во всем теле является так называемый MIRD метод, опубликованный Комитетом по Медицинским Внутренним Дозам Облучения Объединения Ядерной Медицины [Medical Internal Radiation Dose (MIRD) Committee of the Society of Nuclear Medicine (SNMn Этот метод предполагает использование стандартного фантома эталонного человека и включает [45], во-первых: экспериментальное определение количества распавшихся ядер радионуклида (интегральная активность) в органах-источниках, а затем расчет поглощенных доз по данным интегральной активности и спектрам излучения радионуклидов РФП, а также по специальным дозиметрическим величинам, удельным поглощенным фракциям в 25 органах стандартного человека. Удельные поглощенные фракции, определяются как отношение энергии, поглощенной в единице массы органа-мишени, к энергии, излучаемой органом-источником.
Суть вышеупомянутого метода математически можно представить в виде следующей формулы, которая является основной для оценки поглощенной дозы внутреннего облучения в отдельно взятом органе [46]: Dst= І , (1) Щ здесь: Ef - поглощенная доза в органе-мишени (ОМ) (орган, в котором оценивается доза облучения, обозначен здесь и ниже индексом t(target)) от органа-источника (ОИ) (орган, в котором находится источник излучения, обозначен индексом s(sourse)) (рад или Гр); / - индекс, обозначающий определенный вид излучения (у, а, Р±); As - полная или интегральная активность в ОИ (цКихчас или МБкхс); П/ - выход квантов или частиц на один акт распада для данного /-го вида излучения; Е/ - энергия, выделяемая при одном акте распада (МэВ) для /-го вида излучения; Фх г доля энергии, (или удельная поглощенная фракция) /-го вида излучения, поглощаемая органом-мишенью от органа-источника; т, - масса органа-мишени (г или кг); к - коэффициент перевода в определенную систему единиц.
Таким образом, исходя из выражения (1), полную дозу облучения какого-либо органа мишени можно определить как сумму доз облучения от самого органа, в случае, если в нем есть источник излучения и от остальных органов-источников излучения. Рассмотрим два произвольно взятых органа, равномерно заполненных (условно) радиоактивным веществом.
Эти два органа облучают друг друга, сами себя и остальные органы условного человека. Для конкретного вида излучения с энергией Ej, суммарная поглощенная фракция OjSt в органе (1) от органа (2) будет состоять из Ф[(\ — 1) (доля энергии поглощенной в органе (1) от органа (1)) и t j(l -2), равной доли энергии, поглощенной в (1) от (2).
Поглощенная фракция Ф ,- зависит как от типа излучения, так и от взаимного расположения оргнанов-источников и органов-мишеней. Различные типы излучения радионуклида (у, ос, (3 ) можно грубо классифицировать по их ионизирующим свойствам или по тормозной способности см. рис.4 [47].
Органом-источником излучения здесь представлена печень. Как видно из рисунка, не вся энергия фотонов поглощается в органе-источнике. Фотоны, в силу своего пробега в тканях, имеют возможность облучать далеко лежащие от печени органы. Для электронов (оже электронов и р -частиц) и для а-частиц ситуация иная. Энергия этих частиц практически полностью поглощается непосредственно в самом органе-источнике. В результате, значение поглощенной энергии в других органах и тканях незначительно (отсюда термин «непроникающее излучение» для а, ( -излучения).
Исключением являются органы с раздельной стенкой и содержимым (полые органы). Содержимое, как правило, является источником и поглощенная в стенке органа доля энергии электронов на единицу массы равняется 1/2тсод, где тсол - масса содержимого.
Значения поглощенных фракций для у-излучения расчитывались методом Монте-Карло, [48] путем моделированиея прохождения фотонов через ткани органов, условного стандартного человека определенного возраста, характеризуемого своим весом, ростом и относительным расположением органов.
Совокупность массовых и геометрических характеристик отдельных органов и всего тела условного человека, а также набора поглощенных фракций для у-излучения составляет фантом человека.
Каждый орган фантома представляется в виде системы уравнений и неравенств трех независимых переменных и постоянных величин, определяющих координаты центров органов, их размеры, форму и взаимное расположение друг относительно друга. Постоянные величины различны для фантомов разного возраста и пола.
Текущее поколение фантомов человека началось с развития фантома Fisher-Snyder [49], чей атомный состав и плотность были получены на основе данных из отчета ICRP (Международной Комиссии по радиологической защите) [50] по так называемому Стандартному Человеку. В этом отчете были опубликованы различные анатомические данные, предлагаемые для представления стандартного взрослого мужчины, работающего в Западном полушарии см. рис.5.
Развитие серии фантомов [48] позволило провести расчет дозы для индивидов различного размера и пола. Было создано 6 фантомов, представляющих детей и взрослых обоих полов. Для этих фантомов были опубликованы поглощенные фракции для фотонов различных энергий, для 25 органов-источников и органов-мишеней.
С публикацией фантомов взрослой женщины, как не беременной, так и на трех стадиях беременности [51], стали доступны более специфичные модели взрослой женщины. В этих фантомах смоделированы изменения в матке, кишечнике, мочевом пузыре и других органах, возникающие в течение беременности. Также фантомы включали в себя специфические модели плода, ткани плода, скелета плода и плаценты. Кроме того были разработаны индивидуальные модели органов и структур, таких как мозг [52], глаз [52], брюшная полость [53], предстательная железа [54], кость [55-56] красный костный мозг [57,58] и другие.
Наиболее широко известными и используемыми в настоящее время являются фантомы взрослого человека (гермафродита), взрослой женщины, детей 15, 10, 5 лет, одного года и новорожденного. В настоящее время фантомы условного человека продолжают разрабатываться и уточняться, в том числе и для учета национальных особенностей (например, азиатский фантом) [59]. Все вышеперечисленные данные для расчета и оценки поглощенных доз были объеденены группой Radiation Dose Assessment Resource (RADAR) с целью снабжения пользователя Интернета данными по расчету поглощенных доз. Эта группа поддерживает американский Интернет-ресурс www.doseinfo-radar.com и его европейский аналог http://www.ieo.it/radar/ . Данный online ресурс предоставляет уникальную возможность для любого пользователя получать данные, необходимые для оценки поглощенных доз. Все необходимые данные спектральных характеристик, энергии и интенсивности излучения радионуклидов также постоянно уточняются и публикуются Международной комиссией по радиационной защите.
В настоящей работе оценка доз внутреннего облучения была выполнена с помощью разработанной программы M-Doz!a [601/Указанная программа позволяет рассчитать дозу облучения для 25 органов-мишеней. При этом используются данные по спектральным характеристикам радионуклидов, входящих в состав РФП, фармакокинетике анализируемых РФП, массам органов, поглощенным фракциям, усредненным коэффициентам качества излучения радионуклидов и взвешивающих коэффициентов для тканей и органов. В разработанной программе, используется семь вышеперечисленных фантомов. Их характеристики приведены в работах [46,48].
Оценка поглощенных доз в полых органах человека дляРФП с высокой долей а- и /^-излучения
Настоящая глава посвящена способам оценки поглощенных доз от инкорпорированных а-эмиттерных радиофармпрепаратов (РФП) для полых органов человека, т.е. тех органов, которые условно можно разделить на стенку и содержимое. В нашем случае, в данную группу органов входят желудок, мочевой пузырь, тонкая кишка, верхний и нижний отделы толстой кишки. Заметим, что для сердца и его содержимого в рамках стандартных фантомов предусмотрен отдельный подход для оценки доз.
Воспользовавшись универсальной формулой (1) для расчета поглощенных доз в полых органах мы рассмотрим три возможных способа оценки поглощенной дозы для полых органов-мишеней, которые соответствуют трем возможным способам регистрации активности в них: (a) Активность регистрируется непосредственно в стенке полого органа, что соответствует, как правило, данным по биологическим испытаниям РФП на животных. В этом случае для всех типов непроникающего излучения Фй=1, М=тст., где тст. - масса стенки полого органа. (b) Активность измеряется одновременно и в стенке и в содержимом (что, как правило, происходит при измерениях на пациенте, например, методом экранирования). Для этого случая Фая= 1.005, Op±st=1.5, Моніст +тсод., здесь тсод- масса содержимого органа. (c) Считается, что активность вся находится в содержимом полого органа (ситуация, стандартно принимаемая при оценке поглощенных доз ICRP и MIRD [48,61].Ф5 а=0.005, Ф5 р±=0-5 и М=тсод, На рис.6(а,б) представлены результаты расчетов зависимости поглощенных доз для пяти полых органов от трех вышеперечисленных случаев распределения активности РФП "Астат-2П" At]. Для моделирования влияния различных размеров и весов органов нами были использованы стандартные фантомы 5-ти летнего ребенка и взрослого человека.
Данные по активностям были взяты из работ [62,63]. В них приведены результаты биологических испытаний на крысах а-эмиттерного РФП. Значение поглощенной дозы для 5 полых органов человека и 3-х случаев распределения активности для фантома взрослого человека. Цифрами обозначены следующие органы: 1 - желудок, 2 - мочевой пузырь, 3 - тонкая кишка, 4 - верхний и 5 - нижний отделы толстой кишки.
Кроме того, в таблице 3 приведены сравнительные оценки эффективной эквивалентной дозы (ЭЭД) на единицу активности исследуемого РФП для стандартов взрослого человека и 5-летнего ребенка в тех же трех случаях. Остальное 0,05 При расчетах учитывать, что "Остальное" включает надпочечники, головной мозг, экстраторокальный отдел органов дыхания, тонкий кишечник, почки, мышечную ткань, поджелудочную железу, селезенку, вилочковую железу и матку. Результаты проведенного анализа показали, что: во-первых, разница в величине поглощенных доз по органам в первом и втором случаях от третьего случая может быть весьма существенна, и достигать до 3-х порядков (см. рис.6); во-вторых, разница при оценке ЭЭД не столь существенна, но, тем не менее, достигает 30%; в-третьих, размеры органов, как и размер самого человека, сравнительно слабо влияют на полученные результаты, по сравнению с влиянием различных способов оценки.
Полученные результаты указывают на то, что при оценке доз облучения полых органов, во избежание занижения поглощенной дозы от непроникающего излучения следует исходить из предположения, что активность сосредоточена в стенке органа или равномерно распределена между стенкой и содержимым.
Указанная поправка была внесена в международный стандарт оценки поглощенных доз облучения, представленный на сайте www.doseinfo-radar.com и европейском зеркальном аналоге http://www.ieo.it/radar/.
Метод оценки поглощенных доз для кости и красного костного мозга в рамках "костной модели"
В настоящей главе исследуется поглощенная доза от а- и Р -составляющих излучения РФП при использовании так называемой "костной модели", предложенной в работе [57]. Эта модель позволяет учесть зависимость поглощенной фракции от энергии а- и /3 -излучения для двух органов-мишеней (поверхность кости и красный костный мозг) и нескольких органов-источников, в качестве которых рассматриваются красный костный мозг и кости (трабекулярная и кортикальная); их объем и поверхность.
Эффект от использования указанного нового подхода рассмотрен на примере оценки доз внутреннего облучения поверхности кости и красного костного мозга для следующих фармпрепаратов: "Астат-2И"[ 21,At], "Индифит" [113mIn] и "Цитрин" [ш1п].
Ранее, при оценке поглощенных доз в традиционном подходе (см., например, [50]), поглощенные фракции для заряженных частиц считались равными Ф"=/ в случае, когда источник и мишень это один и тот же орган, или Ф! =0, когда источник и мишень - разные органы. Однако, в случае малых размеров органа или при высоких энергиях частиц, эти значения оказываются не строго равными единице или нулю [65]. Использование же поглощенных фракций, равных единице для высокоэнергетичных электронов в случае, когда орган-источник и орган-мишень совпадают и являются органом относительно малых размеров, определенно является переоценкой истинного значения дозы. Особого внимания требует оценка поглощенных доз в случаях, когда в качестве органа-источника выступают костная ткань (поверхность и объем кортикальной и трабекулярной кости) и красный костный мозг. Кортикальная кость составляет внешнюю часть всех скелетных структур и состоит из многочисленных цилиндров, образованных концентрическими костными пластинками. Трабекулярная или губчатая кость, находящаяся внутри длинных костей представляет собой сеть из тонких костных элементов, называемых трабекулами.
Целая серия работ была посвящена развитию, так называемой, "костной модели" (см, например, [66]), эволюция и современные модификации которой были описаны в работе [67]. К настоящему моменту времени получены значения поглощенных фракций от / -излучения для всевозможных комбинаций источник/мишень, включающих кость и костный мозг (см. приложение 1). Эти значения были рассчитаны для различных возрастных фантомов.
В новой костной модели поглощеннаяфракция для а и /3і излучения зависит нелинейным образом от энергии частиц. Для а-излучения в таблице 6 приведены значения поглощенных фракций в зависимости от энергии а- частиц для двух органов-мишеней - красный костный мозг (ККМ) и поверхность кости (ПК) и для пяти органов-источников -красный костный мозг (ККМ), поверхность трабекулярной кости (Тк-П), объем трабекулярной кости (ТБ-О), поверхность кортикальной кости (Кк-П), объем кортикальной кости (Кк-О).
Видно, что в используемой костной модели для сочетания орган-источник - поверхность трабекулярной кости, орган-мишень - поверхность кости , поглощенные фракции практически не зависят от возраста фантома (рис. 7а), тогда как для других сочетаний органов-источников и мишеней такая зависимость есть. Из рис.7(а,в) следует, что для энергий излучаемых /? частиц ниже 20 кэВ старый и новый подходы совпадают. В качестве иллюстрации на рис.7 стрелками указаны основные энергии излучаемых электронов для тех изотопов, которые мы будем ниже анализировать.
К тому же, для РФП "Астат-2П"[ At] основное энерговыделение при распаде определяется а-излучением (практически на 99%), а для РФП "Индифит" и "Цитрин" - у- и (3-излучениями ("Индифит"- у-66%, Р+-34%; а "Цитрин" - у-92% и 3+-8%). Сочетание всех этих характеристик явилось определяющим при выборе РФП для проведения сравнительных расчетов. Полученные результаты сравнивались также с данными, приведенными на сайте www.doseinfo-radar.com.
В Таблице 8 приведены оценки поглощенных доз (при введении 1 МБк активности) в органе-мишени (красный костный мозг, поверхность кости) в рамках новой костной модели. Расчеты выполнены для фантомов взрослого человека и 5-летнего ребенка. Для удобства сравнения в скобках указаны результаты, полученные в старом подходе, без учета нелинейной зависимости поглощенных фракций от энергии а,р излучений. Таблица 8. Поглощенная доза [10"2Рад] для органов-мишеней -красный костный мозг (ККМ) и поверхность кости (ПК) при введении 1 МБк активности РФП а) "Астат- 211"[211At], б) "Индифит" [,,3mIn] и в) "Цитрин" [п,1п].
Кроме того, полученные значения поглощенных доз, рассчитанных с помощью новой костной модели, мы сравнили с оценками, проведенными с использованием данных сайта www.doseinfo-radar.com. Результаты для РФП "Астат- 21 Г [ At] практически совпали (с точностью до четверного знака) для всех анализируемых сочетаний органов источников и мишеней. Для РФП "Индифит" [1,3mIn] и "Цитрин" [ш1п] для фантома взрослого человека результаты также совпадают (с точностью до второго-третьего знака). Для фантома пятилетнего ребенка расхождение не превышает 30%, что, по-видимому, связано с некоторым расхождением используемых фантомов "условного" пятилетнего ребенка.
Как показали результаты проведенного анализа, использование костной модели увеличило оценку поглощенной дозы для красного костного мозга в случае оэмиттерного РФП "Астат-211" практически в два раза (орган-источник - поверхность трабекулярной кости). Еще больше увеличилась поглощенная доза для красного костного мозга в случае, когда органом-источником является объем трабекулярной кости. Увеличение дозы наблюдается как при использовании фантома взрослого человека, так и для пятилетнего ребенка.
Основное различие между старым и новым подходом для РФП j "Астат-211" определяется изменениями в оценке доз от а-излучения, ибо \ основная доля поглощенной дозы определяется поглощенной энергией а-частиц, испускаемых этим РФП.
Для р -излучения, как видно из рис.9, в случае, когда органом источником являются костные ткани, наблюдается увеличение доз облучения красного костного мозга и поверхности кости. Исключением является только один случай: органом-источником является объем трабекулярной кости и используется фантом пятилетнего ребенка. В этом случае наблюдается незначительное уменьшение доз облучения, как красного костного мозга, так и поверхности кости. Это, по-видимому, связано с энергетической зависимостью поглощенных фракций используемой костной модели. Для органа-источника - красный костный мозг, использование новой костной модели приводит к перераспределению доз облучения между поверхностью кости и красным костным мозгом.
Значения поглощенных доз для всех трех анализируемых РФП, рассчитанные программой M-Doza с использованием новой костной модели и фантома взрослого человека, совпадают со значениями, получающимися при использовании международного стандарта оценки поглощенных доз, представленного на сайте Вандербильского университета США (www.doseinfo-radar.com), что говорит о соответствии отечественной программы международным стандартам.
