Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 9
1.1 Нейрофизиология дыхания 9
1.1.1 Функции системы дыхания 9
1.1.2 Состав и расположение дыхательного центра 11
1.1.3 Организация дыхательного центра 14
1.1.4 Механизмы возникновения дыхательного ритма 16
1.1.5 Комплекс пре-Бтцингера 17
1.2 Хеморецепторные механизмы регуляции дыхания 17
1.2.1 Центральные хеморецепторы 18
1.2.2 Периферические хеморецепторы 19
1.3 Исследование системы регуляции дыхания 20
1.3.1 Реакции на гиперкапнию и гипоксию 20
1.3.2 Методики исследования 22
1.3.3 Стационарные методы 23
1.3.4 Возвратное дыхание 24
1.3.5 Произвольная задержка дыхания 27
1.4 Моделирование дыхательного центра и срыва ЗД 29
Глава 2. Объект и методы исследования 35
2.1 Методики возвратного дыхания 36
2.1.1 Гиперкапния, сочетанная с гипоксией. ВД 1 37
2.1.2 Пойкилокапническая гипоксия. ВД 2 38
2.1.3 Гипероксическая гиперкапния. ВД 3 39
2.1.4 Обработка результатов методик возвратного дыхания 40
2.2 Влияние «сухой» иммерсии на вентиляционную реакцию 42
2.3 Влияние АНОП на вентиляционную реакцию и ЗД 43
2.4 Изучение влияния методики ВД 3 на длительность ЗД 45
Глава 3. Математическая модель системы дыхания 48
3.1 Модель дыхательного центра 48
3.2 Дыхательные мышцы и модель легких 52
3.3 Система газообмена и транспорта газов кровью 54
3.4 Регуляция по отрицательной обратной связи 59
3.5 Описание особых режимов дыхания 60
Глава 4. Результаты исследования и их обсуждение 62
4.1 Отработка методик возвратного дыхания 62
4.2 Влияния условий, моделирующих эффекты микрогравитации, на вентиляционную регуляцию 64
4.3 Влияние гипероксической стимуляции на ЗД 73
Глава 5. Моделирование срыва ЗД 78
5.1 Концепция порога ЗД в рамках модели 80
5.2 Динамика газового состава 80
5.3 Продолжительность ЗД 82
Заключение 87
Выводы 89
Список сокращений 90
Список литературы 92
Приложение А 104
Приложение Б 106
Приложение В 108
Приложение Г 113
Приложение Д 116
Приложение Е 119
Приложение Ж 122
Приложение И 128
Приложение К 130
- Моделирование дыхательного центра и срыва ЗД
- Система газообмена и транспорта газов кровью
- Влияния условий, моделирующих эффекты микрогравитации, на вентиляционную регуляцию
- Продолжительность ЗД
Введение к работе
Актуальность исследования.
Кардиореспираторная система – одна из основных систем организма. Изучение биофизических процессов регуляции дыхания и кровообращения является важной фундаментальной задачей, имеющей приложения в медицине, спорте, космонавтике и многих других областях.
Понимание механизмов регуляции дыхания помогает в экстремальных
условиях, к которым относятся нештатные ситуации в системе жизнеобеспечения
внутри герметичных объектов, часто вызывающие изменения в составе
дыхательной газовой смеси и подвергающие организм человека
гиперкапническому и гипоксическому воздействию.
Во время орбитального космического полета человек находится в
герметичном объекте, где дополнительным фактором является влияние сниженной
гравитации. Исследования показывают, что в условиях микрогравитации
изменяются механические свойства легких и грудной клетки; снижается
чувствительность дыхания к гипоксическому стимулу1; уменьшается частота
дыхания при отсутствии заметных изменений жизненного объема легких и
минутной вентиляции; значительно увеличивается продолжительность задержки
дыхания (ЗД)2. Неизменность минутной вентиляции легких может
свидетельствовать об относительном постоянстве дыхательного стимула,
а увеличение продолжительности задержки дыхания и другие изменения, вызваны
перестройками в регуляции дыхания. Помимо адаптации к повышенному
содержанию углекислого газа на Международной космической станции, к
возможным механизмам таких изменений можно отнести снижение
чувствительности периферического хеморефлекса3, что способно привести к изменениям параметров хеморецепторной регуляции дыхания. Измерение этих параметров в ходе длительного космического полета имеет особое значение.
На данный момент механизмы регуляции дыхания достаточно хорошо изучены с помощью нейрофизиологических методов исследования, что позволяет строить содержательные модели. Однако приходится учитывать сложность и многофакторность поставленных задач, в связи с взаимозависимостью разных систем организма. А принципиальная невозможность проведение острых экспериментов с участием человека и феноменологический подход некоторых методик приводит к необходимости математического моделирования механизмов регуляции дыхания. Это позволяет анализировать физиологические эффекты и интерпретировать экспериментальные результаты4.
1 Prisk G.K., Elliott A.R., West J.B. Sustained microgravity reduces the human
ventilatory response to hypoxia but not to hypercapnia // J. Appl. Physiol. 2000; 88: 1421-1430.
2 Baranov V.M., Suvorov A.V., Dyachenko A.I., et al. Respiration and respiratory control
in long-term spaceflight // 17th IAA Humans in Space Symposium, Moscow, 2009; 129-130.
3 Баранов В.М. Дыхание и невесомость // Актовая речь, М.: ГНЦ РФ - ИМБП РАН,
2006. 54 с.
4 Topor Z.L., Pawlicki M., Remmers J.E. A computational model of the human
respiratory control system: responses to hypoxia and hypercapnia // Ann. Biomed. Eng. 2004;
32(11): 1530-1545.
Целью работы является разработка комплексной математической модели системы дыхания, методик и аппаратуры для экспериментальных исследований хеморецепторной регуляции дыхания и легочного газообмена у человека. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
1. Разработать математическую модель дыхательной системы человека,
позволяющую адекватно описать процесс задержки дыхания и изучить
хеморецепторный механизм ее срыва.
-
Разработать алгоритмическое и программное обеспечение аппаратно-программного комплекса (АПК) для изучения регуляции дыхания человека.
-
Исследовать влияние гиперкапнического и гипоксического воздействия на состояние системы внешнего дыхания с помощью методик возвратного дыхания и задержек дыхания.
4. Изучить характер влияния условий, моделирующих эффекты
микрогравитации, на регуляцию системы дыхания при гиперкапническо-
гипоксическом воздействии.
5. Разработать методы исследования регуляции дыхания на основе тестов
с задержкой дыхания и математического моделирования.
Научная новизна исследования.
Данная работа посвящена изучению роли хеморецепторов в регуляции дыхания и предлагает новые инструменты для исследования системы дыхания человека. В ходе исследований разработано алгоритмическое и программное обеспечение АПК для проведения методик возвратного дыхания. Данный комплекс применялся при исследованиях регуляции дыхания в условиях, моделирующих эффекты невесомости.
В рамках одной комплексной математической модели описаны процессы регуляции дыхания, газообмена и мозгового кровообращения. Модель адекватно воспроизводит изменения состава альвеолярного воздуха в ходе задержки дыхания и ее продолжительность.
Впервые проведена экспериментально-теоретическая работа, в которой с помощью математического моделирования показана ведущая роль хеморецепторов в механизмах срыва задержки дыхания.
Предложен метод определения порогов задержки дыхания по
экспериментальным данным и показана возможность их использования в качестве параметров модели регуляции дыхания.
Теоретическое и практическое значение работы.
Полученные данные способствуют пониманию механизмов, лежащих в основе регуляции системы дыхания. По результатам исследования предлагаются инструменты для изучения влияния изменений газового состава дыхательной смеси на вентиляционную функцию легких.
В диссертационной работе показано, что условия, моделирующие эффекты микрогравитации, влияют на параметры системы внешнего дыхания, и это является поводом для проведения исследований на борту космической станции. Разработанные методики и АПК могут быть полезны для решения широкого круга задач, связанных с гипоксическими и гиперкапническими воздействиями на организм человека.
Применение математической модели респираторной системы для изучения механизмов срыва задержки дыхания позволило разработать концепцию индивидуальных порогов ЗД. Созданы основы методики изучения регуляции дыхания с проведением серий задержек дыхания при различном объеме и составе дыхательной газовой смеси в легких.
Результаты проведенного исследования показывают также, что основную роль в срыве задержки дыхания играет хеморецепторный механизм. Однако учет влияния механорецепторов может повысить предсказательную способность математического моделирования и расширить область его применения.
Положения, выносимые на защиту:
-
Предложенная математическая модель генерации дыхательного ритма позволяет определять параметры регуляции респираторной системы по экспериментальным данным задержек дыхания и тестов возвратного дыхания.
-
Установлено влияние положения тела человека на продолжительность задержки дыхания и вентиляционную реакцию респираторной системы на гиперкапническо-гипоксическое воздействие.
3. На основании математической модели установлено, что вклад
хеморецепторной регуляции дыхания в ограничение задержки дыхания составляет
около 70%. Результаты математического моделирования динамики показателей
газообмена во время задержек дыхания согласуются с экспериментальными
данными.
Достоверность результатов диссертации обусловлена использованием стандартных математических методов биофизики и статистической обработки экспериментальных данных. Модельный расчет динамики газов в легких во время задержки дыхания был протестирован сравнением с аналитическим решением упрощенной задачи. Положения и выводы, сформулированные в диссертации, получили квалифицированную апробацию на международных и российских научных конференциях.
Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на 13-й
научно-технической конференции «Медико-технические технологии на страже
здоровья» (Испания, о. Майорка, 28 сентября – 2 октября, 2011 г); на
международной конференции «7 Российско-Баварская конференция по
биомедицинской инженерии» (Бавария, г. Эрланген, 10-14 октября, 2011 г); на «Мировом конгрессе Медицинской физики и Биомедицинской техники» (Китай, г. Пекин, 26-31 мая 2012 г); на «XIV конференции по космической биологии и авиационной медицине с международным участием» (РФ, г. Москва, 28-30 октября 2013 г); на «Первой республиканской инновационной выставке «IngExpo» (РФ, Республика Ингушетия, г. Магас, 17 декабря 2013 г); на международной конференции «40 научная ассамблея Коспар» (РФ, г. Москва, 2-10 Августа 2014 г); на 2-й международной конференции «ФИЗТЕХ-МЕД» (РФ, г. Долгопрудный, 10-11 сентября 2015 г); на 5-ом Съезде биофизиков России (РФ, г. Ростов-на-Дону, 4-10 октября 2015 г) и на 13-ой Всероссийской Школе-семинаре «Экспериментальная и клиническая физиология дыхания» (РФ, г. Санкт-Петербург, 24-28 октября 2016 г).
Публикации по теме диссертации. Основное содержание диссертации отражено в 15 публикациях в отечественной и зарубежной печати, в том числе в 3 статьях в рецензируемых журналах, входящих в перечень ВАК, главе монографии и патенте РФ.
Личный вклад диссертанта. Основная часть работы выполнена автором
самостоятельно. Совместно с научным руководителем и консультантом был
намечен план исследований, составлены и отработаны методики и проведены все
серии экспериментов, отраженные в диссертации. АПК "Хемосенс" создан силами
коллектива лаборатории, в частности аппаратную часть проектировал
Ермолаев Е.С., программное обеспечение было разработано соискателем.
Экспериментальные результаты, полученные с помощью АПК, отражены в
совместных публикациях и частично представлены в диссертационной работе
Ермолаева Е.С.5, где рассматривается влияние положения тела на реакцию
дыхательного объема человека и приводится математическая модель
функционирования биотехнической системы «человек – АПК». В данной же диссертационной работе нашли отражения результаты по задержкам дыхания и тестам возвратного дыхания. На основании существующих математических моделей предложена комплексная, описывающая маневры ЗД и её срыв. Автором проведена количественная и статистическая обработка и сделаны предварительные выводы.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, списка цитируемых работ и дополнена приложением. Объем диссертации составляет 131 страницу текста, включая 44 рисунка и 25 таблиц. Список цитируемой литературы содержит 158 источников. Приложение содержит 28 страниц текста, включая 15 рисунков и 8 таблиц.
Моделирование дыхательного центра и срыва ЗД
В явлении произвольной ЗД и ее срыва участвуют такие компоненты системы дыхания, как центральный дыхательный механизм (генератор центрального дыхательного ритма), хеморецепторы и механорецепторы системы дыхания, дыхательные мышцы, легкие, система кровообращения и кровь, как переносчик дыхательных газов, а также кора головного мозга, тормозящая дыхательные движения. Произвольная ЗД может выполняться лишь человеком, а изучение тонких нейрофизиологических процессов проводится в экспериментах только с участием животных. Одним из эффективных способов исследования возможных механизмов срыва произвольной ЗД у человека является математическое моделирование.
Моделирование дыхательной системы человека с учетом механизмов саморегуляции является достаточно сложной задачей, а при учете взаимодействий с другими системами организма, эта сложность только возрастает [46], [97], [154]. Поэтому для прикладных целей используют упрощенные в той или иной мере модели, ориентированные на решение определенного круга задач и интерпретации экспериментальных результатов.
Самые простые модели представляют легкие в виде компартмента постоянного объема. Поток воздуха в легких является непрерывным и движется в одном направлении, при этом минутная вентиляция находится под контролем некоего «черного ящика», обеспечивающего математическую связь между РСО2 и РО2 в крови и вентиляцией [47], [56], [81], [87], [154], [155], [156]. Более сложные «дышащие» модели описывают вентиляцию или вентиляционный стимул в виде синусоидального сигнала, у которого мгновенная амплитуда и частота зависят от РСО2 и РО2 в крови [97], [107], [142]. Были попытки объединения моделей нейронной активности мозга и легких, в которых использовался осциллятор Ван дер Поля для представления нейронного регулятора и уравнения баланса масс для описания газообмена О2 и СО2 с учетом изменений минутной вентиляции [72]. Модели такого типа подходят для работы с минутными величинами вентиляции легких, когда нет необходимости описывать тонкие переходные процессы, происходящие под воздействием резких изменений в газовом составе крови. Их можно применять к дыханию в покое или установившимся режимам при описании последовательных тестов с нагрузкой.
Если для объяснения экспериментальных данных необходимо рассматривать каждый дыхательный цикл отдельно, то без описания механизмов ритмогенеза не обойтись. К одним из первых работ в этой области относится класс моделей с взаимным угнетением групп нейронов и объясняющий переключение фаз дыхания свойствами системы [98], [135].
Класс таких моделей пополнялся с поиском разнообразных вариантов межнейронных связей, обеспечивающих устойчивую ритмическую активность в ответ на поступающие разрозненные импульсы. Наиболее стабильной структурой, способной к ритмообразованию, считается нейронная ячейка из четырех разных групп дыхательных нейронов, объединенных обратными рекуррентными тормозными связями [20], [30].
Широкое распространение при моделировании генерации ритма и формирования паттерна дыхания получил подход, основанный на разделении дыхательного цикла на три фазы: инспирация, постинспирация и экспирация, (отдельно экспираторную фазу разделяют на постинспираторную фазу пассивной экспирации и непосредственно экспирацию). Обозначенные фазы дыхания регулируются тремя типами нейронной активности дыхательного центра: инспираторной, постинспираторной и экспираторной [129], [131], [132]. Недостатком данного подхода можно считать то, что никак не определено, чем обусловлено окончание выдоха и чем обеспечивается начало вдоха.
Далее следуют комплексные модели. Так в работе [139] подробное описание сети дыхательных нейронов совместно с упрощенной моделью легких обеспечивает обратную связь для амплитуды нервного стимула от рецепторов растяжения легких, хотя и не учитывает газообмен и реакцию хеморецепторов. Модель описывает взаимодействие групп дыхательных нейронов, состоящих из 20-50 клеток. Поведение одиночных нейронов представлено в формализме модели Ходжкина-Хаксли, воспроизводя биофизические свойства и кинетику кальциевых каналов. Модель способна генерировать нормальный ритм дыхания и воспроизводить сложные эффекты, наблюдаемые в нейрофизиологических экспериментах. Например, подтверждает предположение о том, что при нормальных условиях респираторный ритм генерируется дыхательной нейронной сетью, включающей как области продолговатого мозга, так и мост, взаимодействующие между собой. Собственная ритмическая активность нейронной группы комплекса пре-Бтцингера во время нормального дыхания подавлена взаимодействиями между продолговатым мозгом и мостом, но она проявляется в определенных условиях, например, во время гипоксии. Этим можно объяснить, как происходит переключение с нормального режима генерации дыхательного ритма на пейсмекерный [136], [140].
Применяя модель, содержащую нейронный регулятор и обратную связь не только от механорецепторов, но и от центральных хеморецепторов, можно описывать формирование паттерна дыхания с учетом активного истечения при гиперкапнии [111]. На основании моделирования авторы предполагают, что система управления дыхания переключается на активный или форсированный выдох, когда дальнейший рост вентиляции за счет увеличения частоты дыхания и диафрагмальной амплитуды не обеспечивает поддержания газового гомеостаза. В таких случаях приводятся в действие брюшные мышцы, что обеспечивает дополнительный поток воздуха из легких путем уменьшения функциональной остаточной емкости легких (ФОЕ). Основным недостатком данной модели является отсутствие периферических хеморецепторных путей, что не позволяет подробно рассмотреть их роль в контроле дыхания.
Еще одним примером служит интегрированная модель, которая использовалась в данной диссертационной работе. Она включает в себя наработки в моделировании паттернов динамической активности дыхательных сетей [54], [55], [139], [144], [146].
Независимое управление частотой и амплитудой дыхания является основной чертой в работе центрального генератора паттерна дыхания, критичной для регуляции вентиляции по обратной связи от хеморецепторов [77], [78]. Используемое упрощенное представление генератора сосредоточено на нейронах комплекса пре-Бтцингера, совместно с биофизическими процессами, участвующими в регуляции частоты дыхания. Модель также описывает афферентные нервные элементы вентральной дыхательной группы, которые имеют большое значение для раздельного управления амплитудой возбуждающего стимула, поступающего на диафрагму. Такой подход позволяет в явном виде рассмотреть контроль частоты и амплитуды дыхания и обходит ограничение на максимальную минутную вентиляцию, встречающееся в других упрощенных моделях с управлением по обратной связи [106].
Одной из проблем при объединении нейронного контроллера с газотранспортными механизмами с помощью обратной связи является то, что динамика управляющих сигналов связана с управляемыми переменными (содержание О2 и СО2 в крови), а также что эти сигналы действуют на уровне нервной системы, что само по себе мало изучено. Динамический отклик модели на изменения в концентрации вдыхаемого кислорода и углекислого газа были качественно сопоставлены с экспериментальными данными, обнаружено, что модель повторяет и дает возможные объяснения ряда особенностей данных экспериментов. Однако данная модель не включает в себя некоторые из особенностей, учтенных в других моделях. Например, она не учитывает влияния сигналов обратной связи от легочных рецепторов растяжения.
Наряду с электрофизиологическими методиками, в последнее время развиваются нейромедиаторные методы в изучении автоматизма дыхательного центра [36], [58]. В этих методах формирование ритмического паттерна дыхания связано с получением дыхательными нейронами периодического возбуждения и торможения, возникающего за счет аминокислот, которые являются нейрохимической основой мембранных процессов. Тормозные связи между дыхательными нейронами обеспечивают главным образом два медиатора (ГАМК и глицин), выделяющиеся в определенной последовательности и тем самым формирующие ритмическую дыхательную активность нейронов [91].
Система газообмена и транспорта газов кровью
Эта подсистема моделирует транспорт газов через дыхательное мертвое пространство, газообмен в альвеолах, диссоциацию и транспорт СО2 и О2 кровью к хеморецепторам наряду с перемешиванием крови в сосудах. Также учитывается изменение концентрации СО2 в тканях мозга и газообмен в тканях тела.
Дыхательное мертвое пространство
Мертвое пространство состоит из пяти одинаковых, хорошо вентилируемых сегментов, объем которых фиксирован. Количество сегментов выбрано таким образом, чтобы при имитации методики Фоулера получался необходимый суммарный объем мертвого пространства. Подразумевается, что в дыхательном мертвом пространстве газообмен с кровью не осуществляется, а происходит лишь перемешивание воздуха во время дыхания.
Для динамики парциальных давлений СО2 и О2 можно записать следующие уравнения баланса массы в каждом из сегментов дыхательного мертвого пространства. На вдохе получаем [96]:
Альвеолярный газообмен
Скорость обмена CO2 и O2 в легких зависит от их концентраций в крови, парциальных давлений газов в альвеолярном пространстве и кровотока. Емкость легких для CO2 больше чем для O2 в связи с большей растворимостью СО2 в тканях и жидкостях легких. Уравнения основаны на балансе массы в альвеолярном пространстве для углекислого газа и кислорода.
Вдоху, когда объем легких увеличивается, и есть приток воздуха из мертвого пространства, соответствуют следующие уравнения [96]:
Смешивание крови, перенос и диффузия газов
Эффекты от пульмонарного шунтирования, переноса газов в кровь и обратно, смешивания в сердце и сосудах, а также временной задержки при транспорте крови от альвеол до хеморецепторов описаны в этом пункте. На смешивание и процессы газопереноса влияет скорость кровотока, а переход от парциальных давлений газов в альвеолярном пространстве к концентрациям в крови проводится по уравнениям диссоциации кровь-газ.
Уравнения, описывающие газоперенос из альвеолярного пространства в кровь и ее транспорт к хеморецепторам, получены по экспериментальным данным во время инъекций относительно нерастворимого индикатора в легочную артерию и регистрации отклика в бедренной артерии. Определялась передаточная функция, соответствующая задержке и распределению времени переноса газов кровью, связанного с кровотоком через легкие и левое сердце [101]: где Т1, Т2 – константы времени, характеризующие экспериментальные сигналы возмущения и отклика, – объем крови, на пути от легких к рецепторам, т.е. - время на транспортировку. Зависимость концентрации растворенных и связанных форм газов в крови от их парциальных давлений описывается соотношениями Хилла с учетом эффектов Бора и Холдейна [149]. Параметры получены по нормограммам с экспериментальными данными о свойствах крови для физиологических диапазонов 2 (от 0 до 120 мм рт.ст.) и 2 (от 0 до 80 мм рт.ст.). Приведенные значения параметров соответствуют нормальной крови с содержанием гемоглобина 15г / 100мл и температурой 37С. Концентрации газов выражаются:
Ткани мозга
Мозговой кровоток очень чувствителен к изменениям концентрации CO2, которая зависит от скорости образования CO2 в тканях мозга и самого кровотока. Зависимость, связывающая парциальное давление углекислого газа 2 (которое принимается равным таковому в венозной крови, оттекающей от тканей мозга) в области, где расположены медуллярные хеморецепторы, от , основана на балансе массы. Скорость изменения равна сумме скорости образования метаболического СО2 в тканях мозга и притока углекислого газа с артериальной кровью, за вычетом СО2 в оттекающей от рецепторов венозной крови [124]:
Ткани тела
Газообмен, происходящий вне легких и тканей мозга, моделируется как для одного компартмента. Уравнения, описывающие изменение концентраций O2 и CO2 в венозной крови, основаны на балансе массы и включают метаболические скорости образования углекислого газа и потребления кислорода тканями тела, а также разность между концентрациями газов в артериальной и венозной крови [96]
Влияния условий, моделирующих эффекты микрогравитации, на вентиляционную регуляцию
«Сухая» иммерсия
При обработке экспериментальных данных для каждого добровольца проведен анализ того, что вносит основной вклад в вентиляцию: дыхательный объем или частота дыхания. Принимая величины частоты дыхания и дыхательных объемов в начале эксперимента (первые три минуты спокойного дыхания) за начальный уровень, определялось изменение этих параметров в последнюю минуту фазы возвратного дыхания (Таблица 3). Это выявило, что у основной части испытателей (7 человек из 11) вентиляция возрастала за счет увеличения дыхательного объема на протяжении всех четырех тестов. У 2 испытателей во время фонового испытания относительное увеличение ЧД было больше, чем ДО; в остальных трех тестах наблюдалась обратная картина. По одному испытателю продемонстрировали увеличение ЧД либо в вертикальном положении, либо в иммерсии.
Средние по группе величины ЧСС во время спокойного дыхания и в конце фазы ВД для тестов в иммерсии оказались ниже, и достигали максимальных значений в тесте последействия (Таблица 4). Возможной причиной этого является забор тканей (биопсия) у испытателей после выхода из иммерсии.
Минимальные величины SpO2 и РО2 во время возвратного дыхания, в среднем по всем добровольцам не отличались в разных тестах, т.к. контроль этих параметров заложен в методику эксперимента и при достижении ими пороговых значений тест завершался.
Основной характеристикой ВР во время исследования была вентиляционная чувствительность к СО2 (Рисунок 20, Таблица 5). В каждой серии для описания ВР методом наименьших квадратов находилась линейная интерполяция зависимости вентиляции от PET CO2 в диапазоне от VRTCO2 до 60 мм рт.ст. Будем говорить об изменении величины наклона, если она отличается на 25% и больше по сравнен ию со значением в фоновом испытании. Тогда у 5 человек после двух часов пребывания в иммерсии наблюдается увеличение хемочувствительности; у двоих - уменьшение. На третьи сутки иммерсии у 4 испытателей наблюдалось увеличение; у 3 – уменьшение; у 2 – изменения незначительные. В серии «Последействие», через 8 часов после выхода из ванной: у 3 испытателей наклон увеличен, у 3 – уменьшен, у 4 – изменения незначительные. В целом по тестам можно сказать, что у 5 добровольцев наклон увеличен в иммерсии; у 2 – изменения незначительные, и у 2 – уменьшен.
Ниже представлена Таблица 6 с достоверностью изменений, применялись парные тесты: выше диагонали в таблице – параметрический тест Стьюдента, ниже – непараметрический тест Уилкоксона.
Из таблицы следует, что чувствительность вентиляционной реакции через час пребывания в иммерсии значимо отличается от измерений в фоне. Чувствительность в последействии (через 8 часов после выхода из ванной) значимо отличается от обоих измерений в иммерсии.
Применение парных тестов для установления различий величин чувствительности объема дыхания к СО2 показало достоверные изменения в иммерсии по отношению к фону и последействию (p 0,02 / p 0,02).
Исключение из группы двух добровольцев, у которых основной вклад в рост вентиляции вносила ЧД, позволило получить более достоверное изменение чувствительности объема дыхания в первый день иммерсии относительно фона и последействия, в целом же картина не поменялась (p 0,01 / p 0,02).
Чувствительность частоты дыхания достоверно уменьшилась лишь в последействии относительно фона (p 0,04 / p 0,05).
Таблица достоверности изменения точки апноэ, рассчитанной по зависимости вентиляции от РСО2 (Pvo) имеет структуру, аналогичную Таблице 6. Т.е. величины точки апноэ достоверно выше в первый день иммерсии относительно фонового исследования и в течение двух измерений в иммерсии относительно последействия (p 0,05 / p 0,04).
Анализ изменения величин точки апноэ по зависимости дыхательного объема от РСО2 (Pvto) затруднен тем обстоятельством, что, как упоминалось выше, у испытателей реакция на СО2 со стороны ДО различна. Лишь у части из них можно получить адекватные значения точки апноэ по всем экспериментам для дальнейшего сравнения. Для подгруппы из 5 человек расчет Pvto приведен в Таблице 5.
Проанализированы результаты измерений ротового давления (Pm), регистрируемого непосредственно у загубника до фильтра и клапанной коробки и дыхательного потока на выдохе (v ) (Таблица 7). Сравнивали разность между максимальными величинами в конце теста ВД и уровнем дыхания в покое до начала теста. Для Pm достоверные изменения есть только между тестами в фоне и последействии (p 0,02 / p 0,05). Дыхательный поток в последействии достоверно больше чем в обоих тестах во время иммерсии (p 0,05 / p 0,05).
Рассчитывалась скорость нарастания PETCO2 (sPСО2) во время возвратного дыхания в диапазоне от 40 мм рт.ст. и до величины в конце теста. В среднем по группе наблюдается достоверное снижение sPСО2 во время иммерсии на 30% относительно значений в фоне и последействии (p 0,04 / p 0,04).
Во время обработки данных по дыхательным объемам, было замечено, что у части добровольцев во время возвратного дыхания значения этого параметра выходили на плато. Данное обстоятельство можно объяснить как ограничением со стороны дыхательной системы испытателя, так и конструкцией установки или методикой теста. Стоит отметить, что росту вентиляции во время тестов ВД ничего не препятствовало – рост ДО сменялся ростом ЧД. Было предложено отдельно рассмотреть поведение чувствительности вентиляции и объема дыхания, а так же точки апноэ в зависимости от PETCO2 в диапазоне величин, при которых не было ограничений росту дыхательного объема. Для большинства добровольцев выход значений ДО наблюдался при величине PETCO2 равной 55 мм рт.ст. В Приложении Г представлены результаты обработки данных в более узком диапазоне изменений PETCO2.
АНОП
Аналогично обработке данных по исследованию влияния иммерсии, был проведен анализ вклада в вентиляцию со стороны дыхательного объема и частоты дыхания. Дыхательный объем за время теста возвратного дыхания увеличивался в 3,5 раза, тогда как частота дыхания – в 1,5 (Таблица 8). Различий по этому критерию между тестами в положении сидя и АНОП не наблюдалось. Основной интерес представляет поведение вентиляционной чувствительности к СО2 (Таблица 8). В каждой серии оценивали реакцию легочной вентиляции и дыхательного объема при изменении PETCO2 от VRTCO2 до 60 мм рт.ст. Применение парных параметрического теста Стьюдента и непараметрического теста Уилкоксона выявили (0,02/0,02) для Sv и (0,03/0,04) для Svt достоверное увеличение чувствительности в АНОП по отношению к вертикальному положению.
Вычислялись продолжительности задержек дыхания. В Таблице 9 и на Рисунке 21 представлены средние по группе величины в вертикальном положении и в АНОП. Там же приведены продолжительности ЗД после выдоха, полученные во время тренировочных тестов. К данным из основной части исследования применялся статистический анализ, и было получено достоверное отличие продолжительности ЗД после выдоха при 50 мм рт.ст. PET CO2 в тестах в вертикальном положении и АНОП (p 0,05, Уилкоксон). В остальных парах достоверных отличий не обнаружено. Продолжительность ЗД после выдоха в покое достоверно меньше чем после ГВ (p 0,05), и больше чем при 50 мм рт.ст. РЕТСО2 (p 0,05), это соответствует как вертикальному положению, так и АНОП. Эта тенденция сохраняется и для продолжительности ЗД после вдоха, однако в вертикальном положении достоверных отличий между ЗД в покое и после ГВ не обнаружено.
В Таблице 10 и на Рисунке 22 представлены данные по величинам PET СO2 и PET O2 в начале и в момент срыва ЗД на вдохе. Имеется достоверное уменьшение PET O2 во время ЗД в покое и после ГВ на большую величину в АНОП по сравнению с вертикальным положением (p 0,03 и 0,02, Уилкоксон). Т.е. при относительно одинаковых значениях PETO2 в начале ЗД, в момент срыва задержки в АНОП величины PET O2 были ниже, чем в вертикальном положении. Причем достоверных различий в изменении PET СО2 во время тестов нет.
Продолжительность ЗД
На Рисунке 28 представлены расчетные зависимости продолжительности ЗД от величины стимула R. Искомая зависимость получалась как обратная зависимость огибающей пилообразного сигнала (см. Рисунок 26) на участке, ограниченном снизу минимальным значением на огибающей после начала ЗД. Вверху располагается синяя кривая, соответствующая ЗД после вдоха, внизу красная – ЗД после выдоха. Если порог R1 не изменяется при ЗД после вдоха и после выдоха, то для каждого добровольца экспериментальные данные должны располагаться вблизи модельных кривых (результат одной тестовой серии представляет собой пару точек на графике с одинаковым значением по оси стимула). Для нахождения индивидуальных порогов на плоскости «Продолжительность ЗД – R» поступали следующим образом: по индивидуальной экспериментальной продолжительности ЗД после вдоха определяли, какой величине R на модельной кривой оно соответствует. Затем при той же величине R располагали экспериментальное значение для ЗД после выдоха. Соединив две полученные точки вертикальной линией, получили графическое отображение индивидуального результата тестовой серии. На рисунке красными вертикальными линиями отображены пороги R1 для всех проведенных тестов.
В исследовании с методикой ВД_3 по данным всех тестов в первой и третьей серии тестов ЗД применительно к порогу R1 получено Е = 26%, а для R0 - Е = 49%. Для порога R1 получили Т = 8,7±5,4 с и Т/Т = 35,5±26,1%. Для порога R0 : Т = 9,4±4,6 с и Т/Т = 55,2±36,0% (Таблица 23 в Приложении И).
Для иллюстрации степени соответствия модельного расчета экспериментальным данным, приведен Рисунок 29. На нем изображены средние величины порогов R0 и R1, полученные в двух сериях тестов для каждого из добровольцев. Сплошной линией отмечена расчетная зависимость продолжительности ЗД от порога R (зависимость «ЗД-R») для ЗД после выдоха. Точки соответствуют величинам, полученным после усреднения экспериментальных данных. Т.е. значение абсциссы получено как средняя величина для R, а ординаты – как среднее по продолжительности ЗД после выдоха в двух сериях тестов. Большинство экспериментальных точек находится ниже модельной зависимости «ЗД-R» для ЗД после выдоха. Принимая во внимание величины Е и Т/Т для порога R1, можно сделать вывод, что экспериментально полученные величины продолжительности ЗД после выдоха составляют около 70% от расчетных. Это может быть связано с наличием механизмов, не относящихся к хеморецепции, которые сокращают продолжительность ЗД после выдоха на 30%.
Рассматривая возможную связь порогов срыва задержки дыхания с хемочувствительностью, определяемую как наклон кривой на графике минутной вентиляции от парциального давления углекислого газа в выдыхаемом воздухе при возвратном дыхании, можно предположить наличие этой связи в определенной области PСО2. При возвратном дыхании воздухом на графике вентиляции от PСО2 можно выделить два участка с различным углом наклона (Рисунок 8) [71]. Это связано с определенным вкладом от периферических и центральных хеморецепторов в общую вентиляционную реакцию в разных диапазонах парциальных давлений углекислого газа и кислорода. По составу альвеолярный газ на момент срыва во время ЗД соответствует диапазону, в котором основной вклад в ВР при возвратном дыхании вносят периферические хеморецепторы, что соответствует меньшему углу наклона. И так как порог R0 в меньшей мере зависит от волевого участия человека в задержке дыхания, то для изучения возможной взаимосвязи следует выбрать этот порог ЗД и начальный наклон вентиляционной реакции.
При проведении третьей серии тестов добровольцев просили подавать условный знак в момент появления позывов к возобновлению дыхания. Сравнивая полученные времена с показаниями изменения периметра пояса, можно отметить, что отличия составляют в среднем 11%. Причем, при задержке дыхания после выдоха добровольцы чаще подавали знак раньше, чем появлялся сигнал на поясе, а при задержке после вдоха – позже. Необходимо проводить тренировки, чтобы помочь добровольцам в определении позывов при ЗД после вдоха; при ЗД после выдоха, момент начала позывов на вдох более выражен.
Использование математических моделей, включающих в себя генерацию дыхательного ритма, к изучению механизмов срыва ЗД ранее не проводилось. В статье И.С. Бреслава [4] использовался феноменологический подход к определению причин срыва ЗД и делалось заключение, что хеморецептивная стимуляция, вызывающая возобновление непроизвольной активности дыхательных мышц, является основной причиной срыва ЗД. В Приложении К рассматриваются некоторые математические выкладки из указанной статьи применительно к нашим методикам.
Данная концепция порогов ЗД отражает необходимость обработки данных, полученных в сериях из двух маневров ЗД – после выдоха и после вдоха. В рамках математической модели для сравнения с экспериментальными данными по газообмену достаточно величин продолжительности ЗД без определения значения стимула R. Однако рассчитывая величину порога R1, и оговариваясь о ее постоянстве при рассмотрении только влияния хеморецепции на стимул, у модели появляется предсказательная способность, когда по времени появления позывов или срыва ЗД в одном маневре можно оценить эти времена в другом.
Таким образом, по результатам сопоставления результатов моделирования с экспериментальными данными можно заключить следующее:
1. Математическая модель генерации дыхательного ритма и срыва задержки дыхания удовлетворительно соответствует экспериментальным данным о динамике газообмена. В момент срыва расчетные величины РЕТ СО2 и РЕТО2 отличаются от экспериментальных значений на 10% и 20% соответственно.
2. Экспериментально полученные величины продолжительности ЗД после выдоха составляют около 70% от рассчитанных по модели, которая описывает хеморегуляцию системы дыхания. Это может быть связано с наличием механизмов, не относящихся к хеморецепции, которые сокращают продолжительность ЗД после выдоха на 30%.