Метод доминантного параметра в моделировании и динамике биологических осцилляторов Лаврова Анастасия Игоревна

Введение к работе

Актуальность темы исследования. Теория динамических систем, само возникновение и развитие которой во многом связано с задачами по-пуляционной динамики, морфогенеза и биохимической кинетики в работах П.-Ф. Ферхюльста, А. Лотки, В. Вольтерра, А.Н. Колмогорова, А. Тьюринга, И. Пригожина, является в настоящее время одним из основных инструментов современной математической биологии' В то же время, развитие техники биофизического эксперимента и лавинообразное накопление данных привело к ситуации, когда построение все более детальных моделей, нацеленных на как можно более детальное воспроизведение наблюдаемой динамики, оказывается связанным с системами динамических уравнений, содержащих десятки (а зачастую и сотни) переменных и параметров. Подобные многомерные системы находятся за пределами возможностей методов качественного и количественного анализа, разработанного в рамках строгой математической теории динамических систем, и позволяющего делать предсказательные выводы, не зависящие от набора конкретных доступных данных измерений. В то же время, системы, поддающиеся такому анализу, зачастую являются слишком простыми моделями для современной биофизики. Эта ситуация требует разработки методов редукции биофизических моделей с целью уменьшения их размерности до величин, делающих возможным их подробный анализ, с одновременным сохранением ключевых биофизических свойств редуцированной модели.

Подобная ситуация имеет определенное сходство с такими проблемами теории сложных систем, возникшими во второй половине XX века, как задачи гидродинамики, тепло- и массопереноса, в частности, турбулентности и высокоскоростных реактивных потоков. В контексте моделирования которых появляется термин "доминантный параметр" (dominant parameter, DP) как физически измеримая комбинация одной или нескольких величин. Это позволяет сформулировать упрощенную модельную систему, отражающую экспериментально наблюдаемые ключевые особенности и позволяет применить теорию распределенных возбудимых и стохастических сред (концепция малого числа коллективных переменных, управляющих динамикой большой системы, положенная Г. Хакеном в основу синергетики). Кроме того, данная концепция рассматривалась в математических задачах восстановления нелинейных динамических систем по временным рядам' '.

¹ Murray J. D. Mathematical biology I. An introduction. Springer-Verlag, New York (2002)

²Murray J. D. Mathematical Biology II. Spatial Models and Biomedical Applications Springer-Verlag, New York (2001)

³Goodwin, G. C. & Payne, R. L. Dynamic system identification: experiment design and data analysis, Academic press (1977)

⁴Broomhead D. S. & King G. P. Extracting qualitative dynamics from experimental data, Physica D 20, 217-236 (1986)

⁵Abarbanel H. D. I., Brown R., Sidorowich J. J. & Tsimring L. S. The analysis of observed chaotic data in

Нахождение доминантного параметра в последние годы вызывает растущий интерес в ряде направлений математической биологии, в частности, в нейронауке и ботанической популяционной динамике', где задача реконструкции системы методами математической оптимизации формулируется как поиск оптимальных значений набора доминантных параметров. В то же время имеется широкий круг вопросов классической биофизики, для которого в настоящее время характерно следующее противоречие. С одной стороны, имеются полученные на основе эксперимента детальные многопараметрические биологические модели отдельных компонентов процесса, не складывающихся в единую систему, с трудом поддающуюся математическому анализу. С другой стороны - абстрактные математические модели динамических систем, мотивированные биологическими проблемами, но исследованные в форме, для которой проблематична проверка в практически реализуемых биофизических опытах. Такое противоречие делает актуальной задачу системного подхода к ним', базирующегося на исследовании динамических режимов редуцированных систем, контролируемых малым числом параметров, которые можно практически идентифицировать как биофизически-доминантные. Таким образом, из всего вышесказанного актуальным является разработка подхода на основе выделения доминантного параметра в биологических системах на разных уровнях организации.

В данной работе качестве более конкретного круга проблем современной биофизики выделены задачи, связанные с осцилляционной динамикой процессов, для которых в последние десятилетия накоплен большой массив новых экспериментальных данных. Эти данные требуют интерпретации и построения простых, но предиктивных моделей, с которыми могут работать биофизики, исследующие реальные природные процессы. Среди них электрофизиология трансмембранных процессов у растений (работы группы А.А. Булычева) и беспозвоночных (работы группы В.В. Жукова), новые типы автоволнового поведения при гликолитической реакции (работы группы Т. Майра) и контроль соответствующими энергетическими каскадами клеточного метаболизма лекарств (работы группы СВ. Бабак), а также задачи нейронауки, рассматриваемые в контексте теории динамических систем. Среди наиболее актуальных современных вопросов можно выделить перспективы использования многомасштабного подхода, базирующегося на вейвлет-анализе, позволя-

physical systems, Reviews of Modern Physics, APS 65, 1331 (1991)

⁶Rabinovich M. I., Varona P., Selverston A. I.& Abarbanel H. D. I. Dynamical principles in neuroscience, Reviews of Modern Physics 78, 1213 (2006)

⁷Ioslovich I., Gutman P.-O. & Seginer I. Dominant parameter selection in the marginally identifiable case, Mathematics and Computers in Simulation 65, 127-136 (2004)

⁸Ioslovich L, Moran M. I. R.-S. & Gutman P.-O. Identification of a nonlinear dynamic biological model using the dominant parameter selection method Journal of the Franklin Institute 347, 1001-1014 (2010)

⁹Mogilner A., Wollman R. & Marshall W. F. Quantitative modeling in cell biology: what is it good for? Developmental cell 11, 279-287 (2006)

¹⁰Murray J. D. Vignettes from the field of mathematical biology: the application of mathematics to biology and medicine, Interface Focus 2, 397-406 (2012)

ющего выделить доминирующие масштабы нестационарных процессов (работы А.Е. Храмова и др.). Кроме того, данная особенность вейвлет-преобразо-вания, сделавшего его одним из наиболее мощных современных средств анализа данных делает актуальной задачу разработки новых вейвлет-методов, адаптированных к задачам биофизической нелинейной динамики на основе алгоритмов, тесно связанных с выделением одного или нескольких доминантных параметров.

Цель и задачи диссертационной работы:

Цель: развитие физического подхода, основанного на выделении одного или нескольких "доминантных параметров" (DP) для приложения к различным биосистемам (клетка, субклеточные системы, малые сети контактирующих клеток) и его верификация путем моделирования нестационарных, переходных и переключаемых режимов в биофизических системах, управляемых выбранными одним или несколькими доминантными параметрами.

Для ее достижения были сформулированы следующие задачи:

1) Обоснование подхода с определением минимального и необходимо
го числа переменных и доминантных управляющих параметров на основе
экспериментальных данных, что позволяет сохранить возможность воспроиз
ведения характерных особенностей динамических режимов, наблюдаемых в
биофизическом эксперименте на уровнях:

субклеточном (метаболические и энергетические пути в клетке);

клетки (растительной клетки гигантской водоросли Chara corallind);

группы взаимодействующих между собой клеток (малые нейромодули);

связанных нейроморфных химических осцилляторов (оцилляторы типа Белоусова-Жаботинского).

2) Построение новых и обобщение существующих моделей автоколеба
тельных и автоволновых процессов в биофизических системах на основе:

редукции размерности по переменным и параметрам известных многокомпонентных модельных систем;

введения новых модельных систем, исходно учитывающих управляющее физико-химическое воздействие;

поиска новых биофизических аналогий базовым физико-химическим системам.

3) Разработка и применение новых методов исследования нестационар
ных переходных и переключаемых режимов в контексте объяснения ключе
вых механизмов функционирования биофизических систем:

разработка метода бифуркационного вейвлет-анализа при исследова
нии переходов между различными динамическими режимами под
управлением доминантного параметра;

^пНгатоу А. Е., Koronovskii A. A., Makarov V. A., Pavlov A. N., Sitnikova Е. Wavelets in neuroscience Springer (2015)

¹²Addison P. S. The illustrated wavelet transform handbook: introductory theory and applications in science, engineering, medicine and finance. CRC Press (2017)

реконструция сильно зашумленной нейродинамики с помощью обратно
го вейвлет-преобразования, не требующего условия допустимости.

Научная новизна.

Впервые предложен метод исследования целого ряда сложных биофизических процессов с помощью нового подхода на основе выделения доминантного параметра (или малой группы параметров), позволяющего упростить исследуемую систему при моделировании и выявить базовые механизмы управления малым числом ключевых параметров, в том числе:

1) Предложен целый ряд новых методов идентификации биофизически-
релевантных колебательных режимов малой продолжительности в нестацио
нарных данных, включая вейвлет-бифуркационный анализ, использованный
при анализе экспериментальных и результатов моделирования:

электрофизиологических процессов на мембране растительной клетки (на примере одноклеточной водоросли Chara согаШпа)

сильно зашумленной нейрональной динамики предэпилептической активности ( явление "глиссандо" )

неклассической пространственной локализации области активности нейронов решетки в мозге при пространственной ориентации

2) Получены новые результаты в ходе исследования структурообразо-
вания на мембране водоросли Chara согаШпа, где в качестве доминантного
параметра выступает интенсивность света:

бифуркационная диаграмма переходов, допустимых в локальной двух-компонентной модели:

новые динамические режимы в трехкомпонентной модели и ее модификация в соответствии с подходом выделения доминантного параметра.

1. Найден новый тип автоволнового поведения в гликолизе - инверсия фазовой волны, и впервые предложено объяснение ее основных биофизических механизмов.

2. Выделен ряд метаболических моделей, где концентрация АТФ может быть определена в качестве доминантного параметра.

3. Впервые определен класс биохимических моделей (в том числе модель Брюсселятор и модель гликолиза Селькова), которые могут быть сведены к обобщенному уравнению Рэлея.

6. Впервые определен минимальный модуль/сетка для описания гип-покампальных ритмов, определен биофизический доминантный параметр, управляющий переключением между этими режимами, рассмотрен характер синхронизации в модуле в зависимости от симметрии и асимметрии связей.

7. Впервые исследована модель взаимодействующих неидентичных химических осцилляторов с импульсной связью, имитирующих поведение нейрональной системы.

Теоретическая и практическая значимость.

Теоретическая значимость работы состоит в разработке новой научной концепции редукции моделей математической биофизики, позволяющая расширить границы применимости минимальных систем модельных дифференциальных уравнений. В ходе ее реализации изложены основные положения, аргументированные с использованием комплекса базовых методов исследования и верифицированные на основе надежных экспериментальных методик.

Практическая значимость работы состоит в возможности использования разработанных математических методов для обработки реальных биофизических экспериментов. Развитые математические подходы и модели могут быть использованы для более широкого класса систем, относящихся к смежным областям науки (например, химические и радиофизические системы) и в планировании биотехнологических экспериментов.

Методология и методы исследования. Методология исследования включала в себя математически обоснованные методы анализа нелинейных динамических систем, как локальных, так и распределенных. В разработанных кинетических моделях использовались принципы фундаментальной химической и ферментативной кинетики. Для моделирования процессов гликолиза, малых нейронных и нейроподобных модулей использовались в качестве основы разработанные классические модели (модель Селькова. Фит-цХью-Нагумо, Ванага- Эпштайна) с последующей модификацией для конкретных экспериментальных задач. Для численного моделирования использовались программы, написанные самостоятельно в в специализированном научном программном обеспечении - пакетах MATLAB и XPPAUT

Положения и результаты, выносимые на защиту:

Основное положение: подход к анализу функционирования биологических систем на разных уровнях их организации на основе выделения одного или малого числа ключевых (доминантных) параметров, идентифицированных на основе анализа экспериментальных данных, позволяет:

конструировать упрощенные модели с выделенным доминантным параметром, определяющим экспериментально-наблюдаемую динамику;

снизить за счет этого размерность модельных динамических систем и избежать вычислительно затратного множественного перебора в параметрическом пространстве (по сравнению с детализированными и многопараметрическими моделями), но при этом не "потерять" основные, с точки зрения биофизики, динамические режимы;

верифицировать прогнозы, полученные в моделях, экспериментом с четко выделенным направлением поиска качественных эффектов.

Данное основное положение подтверждено следующими результатами: 1) Предложены математические релевантные модели различных базовых биофизических систем (клетка, субклеточный уровень, малые сети или модули связанных между собой элементов), где наблюдаются нелинейные динамические режимы, на которых апробирован подход выделения одного или нескольких доминантных параметров.

2. Определен доминантный параметр - интенсивность света, управляющий локальной и пространственно-временной динамикой растительной клетки на примере водоросли Cham corallina. Идентифицированы нестационарные переходные режимы и приводящие к ним бифуркации.

3. Выделен доминантный параметр - концентрация АТФ в качестве управляющего параметра переключением нестационарных режимов в гликолизе и в метаболическом пути развала меркаптопурина (одного из основных лекарств при при терапии лейкоза) в печени.

4. Теоретическая интерпретация эффекта „переворота" (переход от сходящихся волн к расходящимся волнам) фазовой волны в гликолизе на основе предложенной гипотезы о гетерогенности потока метаболитов в реакционную систему и биофизическая интерпретация концепции обобщенного уравнения Рэлея для подобного типа систем.

5. Предложена модель минимального модуля связанных нейронов, обеспечивающего реализацию гиппокампальных динамических режимов (тета, тета-гамма, гамма) и переключение между ними. В качестве доминантного параметра определена сила синаптической связи между "медленными" и "быстрыми" нейронами, как доминантного параметра. Сделаны выводы о характеристиках симметрии системы, как определяющего фактора наличия мультичастотных режимов.

6. Предложена модель импульсно-связанных неидентичных химических осцилляторов типа Ванага-Эпштайна, имитирующих нейроподобную динамику и выполнен анализ управления полученными динамическими режимами.

7. Разработаны и применены новые методы вейвлет-анализа для исследования нелинейных динамических режимов и переходов между ними под управлением доминантного параметра.

Степень достоверности и апробация результатов. Результаты по теме диссертации были лично доложены автором на научных конференциях: Dynamics Days Berlin-Brandenburg 2008 (8-10.10.2008, Потсдам, Германия); Actual Directions of Theoretical Biology (29-30.10.2008, Берлин, Германия); Conference on Mathematical Biology: Modeling and Differential Equations (9-13.02.2009, Барселона, Испания); DPG-Fruhjahrstagung der Sektion Kondensierte Materie - Fachverband Biologische Physik (22-27.03.2009, Дрезден; 21-26.03.2010, Регенсбург; 25-30.03.2012, Берлин; 10-15.03.2013, Регенсбург, Германия); EPSRC Symposium Workshop on Non-equilibrium dynamics of spatially extended interacting particle systems (11-13.01.2010, Уорик, Великобритания); 2010 OCCAM Conference: Modelling at Different Scales in Biology (21-23.06.2010, Оксфорд, Великобритания); 8th European Conference on Mathematical and Theoretical Biology, and Annual Meeting of the Society for Mathematical Biology (28.06-2.07.2011, Краков, Польша); Twentieth Annual Computational Neuroscience Meeting: CNS*2011 (23-28.07.2011, Стокгольм, Швеция); Computational Neuroscience Sz Neurotechnology Bernstein Conference & Neurex Annual Meeting 2011 (4-6.10.2011, Фрайбург, Германия);

11TH International Conference of Numerical Analysis and Applied Mathematics (21-27.09.2013, Родос, Греция); Joint Annual Meeting of the Japanese Society for Mathematical Biology and the Society for Mathematical Biology (28.07-1.08.2014, Осака, Япония); 2014 International Biophysics Congress (3-7.08.2014, Брисбен, Австралия); International conference on Wavelets and Applications (8-15.07.2012 и 18-23.07.2015, Санкт-Петербург); Symposium "Complexity and Synergetics"(8-11.07.2015, Ганновер, Германия); Mathematics for Nonlinear Phenomena: Analysis and Computation (16-18.08.2015, Саппоро, Япония); XXXVI Dynamics Days Europe (6-10.07.2016, Корфу, Греция); Systems Biology and Bioinformatics (30.06-2.07.2016, Санкт-Петербург); Saratov Fall Meeting 2016: Fourth International Symposium on Optics and Biophotonics (27-30.09.2016, Саратов); научных семинарах Берлинского, Потсдамского, Ольденбургского, Любекского, Геттингенского, Курского университетов. Исследования подержаны ФЦП N 14.575.21.0073 (код RFMEFI57514X0073, 2014-2016) и госзаданием 3.9499.2017/БЧ (2017-2019) Минобрнауки РФ.

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 25 печатных работах, из них 23 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ [1-] и приравненных к ним в изданиях, индексируемых в международных базах WoS и Scopus.

Личный вклад автора. Содержание диссертации и основные положения, выносимые на защиту, отражают персональный вклад автора в опубликованные работы. Выделение использованных доминантных параметров как ключевых факторов изученных моделей было предложено автором. Во второй главе автор принимал активное участие в разработке двухкомпонентной модели трансмембранной динамики и предложил трехкомпонентную модель; все численные результаты, включая бифуркационные диаграммы, получены лично автором. В третьей главе автору принадлежит идея о гетерогенности потока метаболитов как объяснения переворота волны, численное моделирование и количественные оценки параметров для сравнения с экспериментальными данными, а также биологическая интерпретация модифицированных представлений дифференциальных уравнений, включая введение обобщенного уравнения Рэлея как новой общей биофизической модели, в четвертой главе автору принадлежит идея редукции модуля связанных нейронов системы Копел-Ротштайна, численный эксперимент получения режимов и его биологическая интерпретация, а также численный анализ динамики анализируемой нейроморфной системы (система связанных осцилляторов Белоусова-Жабо-тинского) и его биофизическая интерпретация. В разделах, посвященных вей-влет-анализу, автору принадлежит постановка соответствующих биофизических задач, определяющее участие в апробации методов на основе релевантности экспериментальным данным и итоговая формулировка методов в форме, адаптированной под практические биофизические приложения. Подготовка к публикации полученных результатов проводилась совместно с соавторами, причем вклад диссертанта был определяющим в биофизической части мате-

риала .

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения и библиографии. Общий объем диссертации составляет 264 страницы, включая 76 рисунков. Библиография включает 331 наименований на 36 страницах.