Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Астроцитарная регуляция тормозных и возбуждающих сигнальных путей интернейрона 34
1.1. Описание модели 36
1.1.1. Концептуальная схема модели 36
1.1.2. Модель интернейрона 39
1.1.3. Описание динамики синапса 40
1.1.4. Трехчастный синапс 41
1.1.5. Эффект нейронной сети
1.2. Эффекты астроцитарной гетеросинаптической модуляции нейронной активности 44
1.3. Экспериментальные данные 49
1.4. Заключение к Главе 1 50
Глава 2. Гомеостатическая регуляция нейронной активности посредством воздействия молекул внеклеточного матрикса мозга (ВКМ) 52
2.1. Описание модели 54
2.1.1. Мембранная возбудимость 54
2.1.2. Усредненная по времени нейронная активность 56
2.1.3. Регуляция нейронной активности посредством ВКМ
2.2. Каскад регуляции протеазами внутриклеточного матрикса 63
2.3. Каскад регуляции рецепторами молекул внеклеточного матрикса 65
2.4. Балансирование средней активности двумя обратными связями 67
2.5. Экспериментальные данные 70
2.6. Заключение к Главе 2 70
Глава 3. Регуляция нейронной активности при нейрон-глия-матрикс взаимодействиях 73
3.1. Описание модели 73
3.1.1. Концептуальная схема модели 73
3.1.2. Модель взаимодействующих сетевых нейронов 75
3.1.3. Динамика синаптической передачи для сетевого пирамидального нейрона 77
3.1.4. Астроцитарная динамика 78
3.1.5. Нейрон-глиальное взаимодействие 78
3.1.6. Нейрон-ВКМ взавимодействие 80
3.1.7. Глия-ВКМ взаимодействие
3.2. Спонтанные периодические колебания в системе 82
3.3. Бистабильный режим активности 87
3.4. Медленная регуляция астроцитарной активности посредством ВКМ 95
3.5. Заключение к Главе 3 97
Заключение .100
Список литературы 103
- Описание динамики синапса
- Мембранная возбудимость
- Балансирование средней активности двумя обратными связями
- Динамика синаптической передачи для сетевого пирамидального нейрона
Введение к работе
Актуальность темы диссертации
Сложность экспериментальных исследований мозга и значительное количество экспериментальных данных обуславливают необходимость применения математического моделирования для количественного описания данных, формирования и верификации гипотез и предсказания эффектов в тех или иных условиях, сложно организуемых в натурном эксперименте. Современное математическое моделирование информационных процессов в мозге развивается в построении моделей от молекулярно-клеточного до системного уровней.
На молекулярно-клеточном уровне рассматриваются биофизические механизмы процесса генерации электрических сигналов на мембране клетки, синаптическая пластичность и т.д. Первыми значимыми исследованиями в данном направлении стали работы Ходжкина и Хаксли, предложившими математическую модель генерации потенциала действия в нейроне (Hodgkin & Huxley, 1952). На основе данной модели было предложено множество редуцированных малоразмерных моделей, имеющих преимущество при численных расчетах (Buchin & Chizhov, 2010; Izhikevich, Gally, & Edelman, 2004;).
На системном уровне рассматриваются модели сетевых взаимодействий
множества клеток и структур мозга с целью системного и
крупномасштабного моделирования когнитивных процессов в мозге, среди которых можно выделить модель визуального внимания (Corchs & Deco, 2001), модель II/III слоев неокортекса (Djurfeldt et al., 2008;) и модель гиппокампа (Scorcioni, Hamilton, & Ascoli, 2008).
Обнаружение различных типов клеток и клеточных структур в мозге, взаимодействующих как с элементами синапса, так и внесинаптическими структурами, позволило говорить об их возможной роли в регуляции нейронной активности. Среди таких модуляторов нейронной активности следует отметить глиальные клетки - астроциты, образующие вместе с синапсом такую структуру как «трехчастный синапс» (Araque, Parpura, Sanzgiri, & Haydon, 1999). Было обнаружено, что астроциты не только играют важную роль в развитии и функционировании мозга путем участия в нейронном метаболизме, синаптогенезе, в поддержании внеклеточной среды, церебральной микроциркуляции (Kettenmann, H. and Ransom, 2005), но и в регуляции синаптической передачи и пластичности путем высвобождения глиотрансмиттера (Volterra & Bezzi, 2002). Предложены ряд моделей, описывающих участие астроцитов в регуляции нейронной активности в рамках концепции «трехчастного синапса» (De Pitt, Volman, Berry, & Ben-Jacob, 2011; Nadkarni & Jung, 2004, 2007; Postnov, Ryazanova, & Sosnovtseva, 2007; Volman, Ben-Jacob, & Levine, 2007).
Недавние исследования показали вовлеченность в информационные
процессы внеклеточного матрикса мозга (ВКМ) (Dityatev & Rusakov, 2011).
ВКМ может сохранять «следы» нейронной и глиальной активности,
модулировать функции локальных рецепторов или ионных каналов и
распространять сигналы диффузией молекул, концентрация которых зависит
от активности протеаз. Полученные экспериментальные данные
свидетельствуют об участии ВКМ в механизмах синаптической пластичности и глиального ремоделирования, тем самым становясь основой концепции «четырехчастного синапса» (Dityatev & Rusakov, 2011).
Задача исследования механизмов регуляции нейронной активности в
мозге является крайне сложно решаемой в связи со сложностью нейросистем,
так и отсутствием универсальных методов и подходов решения.
Использование математической биофизики делает перспективным
исследование сложноорганизованных живых систем как на системном, так и на молекулярном уровнях, что можно отметить в работах отечественных (В.Г. Яхно, В.Б. Казанцев, А.Ю. Симонов, Р.М. Борисюк, Р.Г. Иваницкий, Я.Б. Казанович, А.Б. Медвинский, В.В. Смолянинов, Р.А. Тикиджи-Хамбурьян, Р.Р. Алиев, И.Ю. Тюкин, А.В. Чижов, Д.Э. Постнов и т.д.) и зарубежных (E.M. Izhikevich, V. Volman, T.J. Sejnowski и т.д.) ученых.
Несмотря на развитие направлений, связанных с исследованием
синаптических механизмов регуляции нейронной активности, множество
важных аспектов взаимодействий участвующих клеток и структур в данных
процессах остаются неисследованными. В частности, существующие модели
нейрон-глиального взаимодействия не учитывают все возможные
биофизические механизмы, в частности, участие астроцитов в одновременной регуляции различных сигнальных путей нейрона. Также сложность вызывает проведение длительных экспериментов, связанных с исследованием таких структур как ВКМ. Это связано как с временным масштабом работы ВКМ, который составляет порядка дней, месяцев и т.д., так и сложностью исследуемой структуры. Применение математического моделирования позволяет решить данные проблемы и предсказать эффекты, возникающие при взаимодействии данных структур, исследованию которых посвящена данная диссертационная работа.
Цель работы
Целью данной работы является исследование биофизических
механизмов регуляции нейропередачи в мозге за счет внеклеточной активности астроцитов и молекул внеклеточного матрикса мозга на основе построения соответствующих математических моделей. Среди приоритетных задач для достижения указанной цели в рамках данной работы можно выделить следующие:
математическое моделирование эффектов гетеросинаптической регуляции нейронной активности, опосредованной астроцитарными клетками;
математическое моделирование эффектов гомеостатической регуляции нейронной активности, опосредованной активностью внеклеточного матрикса мозга;
математическое моделирование эффектов нейронной сигнализации в активной внеклеточной среде, формируемой активностью астроцитов и ВКМ.
Научная новизна диссертационной работы определяется полученными в ней оригинальными результатами:
1. Разработана новая математическая модель астроцитарной регуляции
тормозных и возбуждающих сигнальных путей интернейрона. Показано, что
астроцит способен обеспечивать координацию сигнальных путей
интернейрона. Получено, что данная модуляция является частотно-
селективной, позволяя в зависимости от входной частоты либо усиливать,
либо ослаблять сигнализацию нейрона.
2. Разработана новая математическая модель гомеостатической
регуляции нейронной активности посредством молекул внеклеточного
матрикса мозга. Показано, что молекулы внеклеточного матрикса мозга
воздействовать на усредненную по времени активность нейрона на больших
временных масштабах, обеспечивая, в частности, сосуществование двух
устойчивых уровней частоты колебаний.
3. Разработана новая математическая модель регуляции нейронной
активности в случае нейрон - глия - ВКМ взаимодействий. Показано, что
регуляция нейронной активности за счет нейрон - глия - ВКМ
взаимодействий может приводить к спонтанным периодическим колебаниям
между уровнями средней нейронной активности.
Научная обоснованность и достоверность результатов, полученных в диссертации, подтверждается согласованностью результатов математического моделирования с экспериментальными данными, полученных в нейрофизиологических экспериментах исследования структур мозга. Достоверность изложенных результатов диссертационной работы подтверждается сопоставлением с результатами, полученными российскими и зарубежными учеными в данной предметной области, а также многократной апробацией результатов на научных конференциях и семинарах.
Практическая значимость работы
Предложенные модели регуляции нейронных сетей и с использованием внеклеточных способов регулирования информационных потоков могут рассматриваться как фундаментальный задел для создания нейроморфных
информационных устройств и нейротехнологий нейрокомпьютинга,
искусственного интеллекта, крупномасштабных математических моделей структур мозга, интеллектуальных систем принятия решений, систем управления и т.д. Кроме того, разработанные модели и их программная реализация могут использоваться в системах виртуального тестирования фармакологических и иных воздействий на нейронные сети мозга.
Полученные результаты были апробированы в учебном процессе в ННГУ им. Н.И. Лобачевского и включены в программы в специальных курсов лекций и лабораторных практикумы для студентов и аспирантов по специальности «Биофизика».
Положения, выносимые на защиту
-
Астроцит способен обеспечивать координацию сигнальных путей интернейрона. Астроцитарная модуляция тормозного и возбуждающего воздействий на нейрон является частотно-селективной, позволяя в зависимости от входной частоты либо усиливать, либо ослаблять сигнализацию нейрона.
-
Внеклеточный матрикс мозга способен регулировать среднюю активность нейрона на больших временных масштабах, обеспечивая, в частности, сосуществование двух устойчивых уровней активности нейронной сети.
-
Регуляция нейронной активности за счет взаимодействия возбуждающих и тормозных нейронов, астроцитов и внеклеточного матрикса мозга (ВКМ) может приводить к спонтанным периодическим колебаниям между уровнями средней нейронной активности.
Публикации и апробация результатов
Основные результаты диссертационной работы были представлены на
российских и международных конференциях, включая: Международная
молодежная конференция «Нелинейная динамика в когнитивных
исследованиях - 2011» (Нижний Новгород, 2011г.), Международная научная конференция и молодежная школа «На пути к нейроморфному интеллекту: эксперименты, модели и технологии» (Нижний Новгород, 3-7 октября 2011 г.), XVI научная школа «Нелинейные волны 2012» (Нижний Новгород, 29 февраля – 6 марта 2012 г.), IV Съезд биофизиков России, Симпозиум I «Физико-химические основы функционирования биополимеров и клеток» и Симпозиум II «Физические основы физиологических процессов» (Нижний Новгород, 20-26 августа 2012 г.), 8th FENS Forum of Neuroscience (Barcelona, Spain, 14-18 July 2012), IV International Symposium “Topical problems of biophotonics – 2013” (Nizhny Novgorod – Yaroslavl - Nizhny Novgorod - Kazan – Nizhny Novgorod, 21-27 july 2013), 9th FENS Forum of Neuroscience (Milan, Italy, 05-09 July 2014), International scientific conference «Science of the future» ( S.Petersburg, 17-20 September 2014), Международная конференция Volga Neuroscience meeting (г. С.Петербург-Н.Новгород, 24-30 июля 2016 года), а
также на семинарах, проводимых на базе межфакультетской кафедры Нейротехнологий ННГУ им. Н.И. Лобачевского, и на семинарах, проводимых лабораторией «Нелинейных процессов в живых системах» Института Прикладной Физики РАН. Полученные результаты опубликованы в следующих научных рецензируемых журналах из списка ВАК: Frontiers of Computational Neuroscience (2012), Plos One (2012), Письма в ЖЭТФ (2012), Вестник Нижегородского государственного университета им. Н.И. Лобачевского (2014) . По теме диссертации было опубликовано 20 научных работ, включая 4 статьи в научных рецензируемых журналах, входящих в список ВАК, 16 статей в трудах конференций.
Личный вклад автора
Основные результаты диссертационной работы были получены лично автором. В совместных научных публикациях автору принадлежит разработка функциональных схем математических моделей с учетом биофизических механизмов рассматриваемых процессов, применение методов математической биофизики в построении математических моделей и интерпретации полученных результатов с позиции биофизики сложных систем, а также он принимал непосредственное участие в постановке, решении задач исследования и обсуждении полученных результатов.
Структура и объем диссертации
Описание динамики синапса
Ca2+ сигналы в астроцитах сопровождаются высвобождением глутамата [Bezzi и др., 1998; Jourdain и др., 2007; Kang и др., 1998], АТФ [Guthrie и др., 1999; Pascual и др., 2005a; Serrano и др., 2006], D-серина [Henneberger и др., 2010; Mothet и др., 2000; Yang и др., 2003], TNFa и других сигнальных молекул. Астроцитарный глутамат связывается на пресинаптических NMDA рецепторах и метаботропных глутаматных рецепторах [Jourdain и др., 2007; Navarrete, Araque, 2010]. АТФ, высвобождаемый астроцитами [Guthrie и др., 1999], деградирует до аденозина, который активирует пресинаптические A1 рецепторы, ингибируя передачу в синаптических кругах [Pascual и др., 2005a; Serrano и др., 2006]. Данный каскад регуляции может сильно воздействовать на сон [Halassa и др., 2009] и предотвращать постсинаптическую стабилизацию LTP, вмешиваясь в полимеризацию актина [Rex и др., 2009]. В связи с отсутствием захвата D-серина транспортерами, глиальные клетки могут удаленно регулировать активацию NMDA рецепторов в нейронах [Mothet и др., 2000; Panatier, Theodosis, Mothet, 2006; Schell, Molliver, Snyder, 1995]. Высвобождение D-серина астроглией критически важно для запуска LTP в культурах нейронов [Yang и др., 2003] и объясняется корреляцией между окружением глией синапсов и LTP в супраоптическом ядре [Panatier, Theodosis, Mothet, 2006]. В срезах мозга, инициация зависимой от NMDA LTP требует синтеза и высвобождения астроцитарного D-серина [Henneberger и др., 2010]. Высвобождение астроцитом TNFa корректирует синаптические веса в нейронной сети и способствует регуляции синаптического шкалирования [Stellwagen, Malenka, 2006]. Данный сигнальный каскад реакций активируется отсутствием высвобождения нейротрансмиттера, что стимулирует высвобождение TNFa глией, которое, в свою очередь, регулирует постсинаптическую экспрессию содержащих Р3 интегринов [Cingolani и др., 2008]. Данные интегрины являются основными рецепторами молекул ВКМ, повышающими ВКМ сигнализацию, что, в конечном итоге, результируется в увеличении экспрессии на поверхности клетки постсинаптических АМРА рецепторов. Также известно, что астроциты высвобождают такие ВКМ молекулы, как CSPG бревиканы, гликопротеин тенасцин-С и тромбоспондины [Faissner и др., 2010]. ВКМ сигналы Все члены генного семейства тромбоспондинов вызывают формирование пресинаптически активных контактов in vitro, в нокаутных мышах с дефицитом тромбоспондинов 1 и 2 было показано уменьшение количества синапсов [Christopherson и др., 2005]. Данная синаптогенетическая активность регулируется 2-1 ГАМКпентиновым рецептором, который является частью нейрональных потенциал зависимых кальциевых каналов (VGCCs). Был обнаружен внеклеточно секретируемый белок, LGI1, связывающий пре и постсинаптические комплексы протеинов, включающих белки постсинаптического уплотнения 95 и 93 и пресинаптические калиевые каналы [Fukata и др., 2010]. Сигнализация рецепторы ВКМ интегрины управляет синаптической передачей NMDA и гициновых рецепторов [Charrier и др., 2010; Michaluk и др., 2009], и активность металлопротеиназы -9 матрикса может стимулировать данные пути. Более того, ВКМ структуры, как предполагается, ограничивают перемещение нейротрансмттеров и постсинаптических рецепторов [Frischknecht и др., 2009; Gundelfinger и др., 2010].
Некоторые молекулы ВКМ, такие как тенасцин-C, ламинин, фибронектин, ретиношизин и гиалуроновая кислота модулируют активность постсинаптических потенциал зависимых кальциевых каналов L-типа (L-VGCCs) [Dityatev, Schachner, Sonderegger, 2010]. Другой гликопротеин ВКМ, рилин, повышает активность NMDA каналов [Herz, Chen, 2006], а HNK-1 карбогидрат в комплексе с тенасцин-R ингибирует постсинаптические ГАМКB рецепторы [Saghatelyan, Snapyan, 2003].
Сигнализация через постсинаптические интегрины способствуют полимеризации актина и консолидации LTP [Kramr и др., 2006]. Также считается, что аккумулция перисинаптических ВКМ молекул и связанных с ними цитокинов в синапсах способствует стабилизации связей между пресинаптическими и постсинаптическими клетками за счет ограничения воздействия астроцитарных и микроглиальных процессов. В свою очередь, трансформация ВКМ и изменения в экспрессии секретируемых факторов может приводить к глиальному и микроглильному обрастанию постсинаптических клеток, что приводит к уменьшению афферентных путей [Cullheim, Thams, 2007; Graeber, Bise, Mehraein, 1993]. В гипоталамическом ядре, астроцитарное влияние нейронов зависит от физиологических условий, таких как лактация или деградация [Langle, Poulain, Theodosis, 2002; Theodosis, Poulain, Oliet, 2008], и этот тип пластичности коррелирует с локальной экспрессией тенасцин-С [Theodosis и др., 1997]. Более того, дефиция тенасцина-С или тенасцина-R, или энзиматическое удаление гиалуровоной кислоты или хондроитин сульфатов приводит к астроглиозису [Dityatev, Fellin, 2008], что демонстрирует тормозное действие ВКМ на астроциты.
Мембранная возбудимость
Средний уровень нейронной активности, Q, отражает динамику генерации потенциалов действия на больших временных масштабах (рисунок 12). Из экспериментальных данных [Dityatev и др., 2007; Kochlamazashvili и др., 2010] следует, что значение Q зависит от концентрации молекул внеклеточного матрикса. Происходит изменение нейронной активности в ответ на изменение концентрации молекул внеклеточного матрикса (к примеру, хондроитин сульфат протеогликаны) [Dityatev и др., 2007]. В математической модели данный эффект учитывается за счет изменения порога генерации ПД от концентрации ВКМ, Ith(Z). Под воздействием различных ферментов происходит изменение концентрации ВКМ. Концентрация ферментов возрастает при увеличении нейронной активности [Wlodarczyk и др., 2011]. Большой вклад в регуляцию нейронной активности вносят рецепторы к ВКМ, интегрины. Было предположено, что концентрация интегринов изменяется с изменением среднего уровня активности. Концентрация данных рецепторов увеличивается при снижении уровня нейронной активности до некоторого критического уровня [Cingolani и др., 2008]. Поскольку продукция ВКМ и экспрессия рецепторов ВКМ являются статистически независимыми событиями, то влияние ВКМ на синаптическую силу может быть описано переменной, пропорциональной произведению ZR. В случае снижения нейронной активности до критического уровня происходит увеличение синаптической силы, что вызывает вызванную долговременную потенциацию (LTP).
Таким образом, концептуальная модель гомеостатической регуляции ВКМ включает три основных петли обратной связи:
Уменьшение порога генерации ПД в ответ на продукцию ВКМ (отрицательная обратная связь) Увеличение порога генерации ПД в ответ на деградацию ВКМ ферментами (положительная обратная связь). Изменение эффективной синаптической передачи за счет влияния рецепторов внеклеточного матрикса (положительная и отрицательная обратные связи в зависимости от уровня активности).
На основе предложенной схемы (рисунок 13) была разработана математическая модель гомеостатической регуляции нейронной активности посредством молекул внеклеточного матрикса мозга. Уравнения, описывающие динамику концентраций ВКМ, протеаз и рецепторов ВКМ представлены ниже: = -(a +r P)Z + J3H (Q,z0,z1,e ,k ), dZ dt — = -apP + fipHp(Q,p0,p1,0p,kp), (22) — = -aRR+BH (Q,K,K,0 ,k ), Уравнения, описывающие изменение порога генерации ПД на мембране нейрона ((14) - (16)) от концентрации ВКМ и изменение эффективности синаптической передачи от концентрации ВКМ и рецепторов ВКМ, представдены ниже: Ith=Ith(Z)=Iapp(l + yzZ\ b = b(ZR) = b(l + yZRZR)/2. (23) С помощью функции активации Hz,p,r была описана кинетика активации продукции ВКМ, протеаз и рецепторов ВКМ. Они были описаны сигмоидной функцией следующего вида: Hx(Q,x0,xl,ex,kx) = x0 + exp (Q-Ю) (24) x = z,p,r; где xo и xi уровни насыщения при Q— ±o, 9X - средняя и кх - наклон кривой активации. На основе экспериментальных данных [Cingolani и др., 2008; Dityatev и др., 2007; Dityatev, Schachner, Sonderegger, 2010] были подобраны параметры таким образом, чтобы форма кривых соответствовала рисунку .
Функции активации, используемые в уравнениях (24) . (Б) Стационарные уровни концентрации ВКМ, протеаз и рецеторов ВКМ зависят от активности нейрона. Значения параметров: z0=p0=0, z1=p1=l, п=1, r2=2,6z=l,kz=0.15, 6р=1.5,кр=0.05, 6r=1.8,kr=0.1. Величина спадания концентрации ВКМ, протеаз и рецепторов ВКМ определяются параметром ах [с1] (x=z,p,r). Параметры Д [с1] (x=z,p,r)отвечают за нарастание соответствующих переменных.
Обратные связи, обеспечивающие изменение нейронной активности введены через уравнения (23) - (24). Для изменения уровня возбудимости нейрона были связаны порог генерации ПД и величина концентрации ВКМ. Параметром yz обозначает коэффициент усиления обратной связи. Другая петля обратной связи модулирует синаптические веса, зависящие от произведения ZR с коэффициентом усиления yz. Это приводит к изменению максимума плотности вероятности ВПСП (рисунок 11) и, следовательно, потенциация и депрессия синаптических входов. Таким образом, может наблюдаться двунаправленность обратной связи.
Обратная связь, вызванная протеазами, реализована в уравнении (23) как нелинейная релаксация концентрации внеклеточного матрикса, контролируемая параметром усиления yz.
Стационарные функции активации (Z ,, Р , Roo) будут определяться средним уровнем нейронной активности Q = Qoo=const и могут быть записаны в следующей форме:
Балансирование средней активности двумя обратными связями
В соответствии с рисунком 27, бистабильность нейронной активности возникает в случае пересечения кривой нейронной активности пирамидального нейрона, Е, и кривой функции активации, Н(Е0), в трех точках.
На рисунке 28 продемонстрирован бистабильный режим нейронной активности, возникающий при подаче на сетевой пирамидальный нейрон стимула (черная стрелка). При подаче стимула происходит переход нейронной активности из состояния низкой активности в состояние высокой активности, что соответствует пересечению равновесной кривой активации ЩЕ) и кривой нейронной активности (Е) в области насыщения ЩЕ) (рисунок 27).
В соответсвии с рисунком 29, бистабильный режим астроцитарной активности появляется вследствие пересечения кривой уравнения для концентрации нейротрансмиттера (глутамат), X, c кривой функции активации, Hk(X) , в трех точках. Рисунок 29 - Равновесная кривая активации ЩХ) глиальной активности на фазовом пространстве (УД). На рисунке видны три пересечения кривых, определяющих неподвижные точки при бистабильной динамике. Параметром, определяющим возникновение бистабильного режима, является параметр, вк, определяющий пороговое значение концентрации нейротрансмиттера, необходимого для активации астроцита. Значения параметров: Yi=0..A, ах=0Л [с"1], &=0.01 [с"1], 0к=1.5,Е0 =б.
Бистабильная динамика астроцитарной аткивности продемонстрирована на рисунке 30. Рисунок 30 - Бистабильный режим астроцитарной активности в случае присутствия положительных обратных связей (гі,г2) астроцита на пресинаптическое и постсинаптическое окончания. На возбуждающую популяцию нейронов подается стимул на отрезке от 30 до 40 мин (черная линия). Значения параметров модели такие же как на рисунке 28 за исключением 6 =1.5, г3=0, уш = 0, у= 0, r7= 0, rZa= 0.
Бистабильный режим астроцитарной активности исчезает либо в случае воздействия глиотрансмиттера на аксональные каинатные рецепторы тормозной популяции нейронов, уз, (рисунок 31), либо в случае воздействия ВКМ на астроцитарную активность, yZa. Более того, связывание глиотрансмиттера на аксональных каинатных рецепторах приводит к увеличению торможения нейронной сети и уменьшению высвобождения нейротрансмиттера глутамата в возбуждающей популяции, что приводит к исчезночению бистабильного режима.
Исчезновение бистабильного режима при воздействии глиотрансмиттера на аксональные каинатные рецепторы сетевого интернейрона, Г3 . На возбуждающую популяцию нейронов подается стимул на отрезке от 30 до 40 мин (черная линия). Значения параметров такие же как и на рисунке 9 за исключением у3=0.01.
Последний механизм бистабильности связан с бистабильным режимом динамики концентрации молекул ВКМ. Данная форма бистабильности описывается уравнениями (49) и (50), которые были получены из уравнений (38): E = E0-I0yzZ 7 = 0...10 (48) Z = jBzHz (E, z0,Z1,0z,kz) /(az +ypP) (49) P = PpHp(E,p0,p1,ep,kp)/ap, (50)
Бистабильный режим для молекул ВКМ определяется пересечением кривых уравнения нейронной активности сетевого пирамидального нейрона, Е, c функцией активации ВКМ, Z(P,E) в трех точках (рисунок 32).
Три неподвижные точки на фазовом пространстве (Z,E), определяющие бистабильный режим для молекул ВКМ. Параметром, определяющим возникновение бистабильного режима, является параметр, yz, определяющий воздействие ВКМ на порог возбудимости нейрона. Значения параметров: Е0=11, а, =0.001, = 0.0001, 0 = 6, кг=0.15, z0=0, z=1, =0.01, а =0.001, в= 7, к =0.05, Р0=0, p=1Jo=2, yz=0.3. Рисунок 33 - Бистабильный режим активности ВКМ и астроцитов в случае всех связей. На сетевой пирамидальный нейрон подается стимул на отрезке от 30 до 40 мин (черная линия). Значения параметров: Ут= 0.08, у = 0.07, у = 0.9, у = 0.6, у = 0.01, Гг= 6.5, yZa= 0.01.: Ут= 0.08, у = 0.3, у = 0.9, у = 0.6, у= 0.01, уг= 6.5, yZa= 0.01, Мее=0.01, Меі=0.8, Міе=0.05, Мц=0.01, 0=0.02861, 0=2.80585, f0=0.83012, a=b=0.1, т=т=0.2, ra=1.8, а, =0.01, &0=0.01, кк=0.01, 1о=2, &0=0.01, а =0.001, у = 0.0001, # = 6, yt =0.15, z 0=0, z=1, =0.01, а =0.001, 0= 7, к =0.05, А=0, А=1, #=0.01, а =0.01, 0 =
13, it =0.1, г0=2, г=1 , а =0.1, &0=0.01, 0 =1.5. На рисунке 33 продемонстрирован бистабильный режим активности ВКМ и астроцитов. При подаче стимула на сетевой пирамидальный нейрон (черная стрелка) происходит незначительное увеличение нейронной активности, в результате которого увеличивается концентрация молекул ВКМ (Z). За счет отрицательной обратной связи ВКМ предотвращает гипервозбуждение нейрона, вызванное стимулом. В связи со сравнительно низкой нейронной активностью, контролируемой ВКМ, происходит уменьшение концентрации протеаз (P). В период действия стимула ВКМ «запоминает» данное состояние нейронной активности, что приводит к изменению начальных условий концентрации молекул ВКМ (Z). Снятие стимула на 40 минутах cимуляции приводит к резкому росту концентрации ВКМ (Z) в условии низкой концентрации протеаз (P). Это перебрасывает ВКМ в состояние высокой активности, что повышает нейронную активность. Так как реакция активности астроцитов относительно активности ВКМ быстрая, то происходит быстрая смена состояния и астроцитарной активности.
Поскольку активность ВКМ относительно астроцитарной активности проявляется на сравнительно больших временах (порядка минут, часов и дней) и действие ВКМ на астроцитарную активность связано с пролиферацией клеток и другими сравнительно медленными процессами [Gottfried и др., 2003], то учесть эти задержки в модели можно следующим образом:
Динамика синаптической передачи для сетевого пирамидального нейрона
На рисунке 33 продемонстрирован бистабильный режим активности ВКМ и астроцитов. При подаче стимула на сетевой пирамидальный нейрон (черная стрелка) происходит незначительное увеличение нейронной активности, в результате которого увеличивается концентрация молекул ВКМ (Z). За счет отрицательной обратной связи ВКМ предотвращает гипервозбуждение нейрона, вызванное стимулом. В связи со сравнительно низкой нейронной активностью, контролируемой ВКМ, происходит уменьшение концентрации протеаз (P). В период действия стимула ВКМ «запоминает» данное состояние нейронной активности, что приводит к изменению начальных условий концентрации молекул ВКМ (Z). Снятие стимула на 40 минутах cимуляции приводит к резкому росту концентрации ВКМ (Z) в условии низкой концентрации протеаз (P). Это перебрасывает ВКМ в состояние высокой активности, что повышает нейронную активность. Так как реакция активности астроцитов относительно активности ВКМ быстрая, то происходит быстрая смена состояния и астроцитарной активности.
Поскольку активность ВКМ относительно астроцитарной активности проявляется на сравнительно больших временах (порядка минут, часов и дней) и действие ВКМ на астроцитарную активность связано с пролиферацией клеток и другими сравнительно медленными процессами [Gottfried и др., 2003], то учесть эти задержки в модели можно следующим образом: P± = -(j3ok(\-rzaZ)-j3k) (51) dt т где г - характерное время, определяющее задержку воздействия ВКМ на астроцитарную активность, [мс]. 15 20 10 20 40
Как можно видеть из рисунков 34 и 35, при введении задержек в регуляцию астроцитарной активности посредством молекул ВКМ (уравнение (51)) также наблюдается автоколебательный режим. При этом появляется возможность регуляции частоты колебаний посредством изменения г .
В данной главе была предложена обобщенная феноменологическая модель регуляции нейронной активности в случае нейрон - глия - матрикс взаимодействий, построенная на основе известных экспериментальных данных нейрон-глия-ВКМ взаимодействий. Модель предсказывает, что взаимодействие положительных и отрицательных обратных связей на различных временных масштабах приводит к формированию спотанных периодических колебаний. В частности, подобные осцилляторные режимы нейронной активности были рассмотрены в работах Р.М. Борисюка [Borisyuk, Kirillov, 1992; Борисюк и др., 2002] Показано, что в модели присутствует три типа бистабильных режимов, характерных для нейрональной, астроцитарной и ВКМ активностям. Кроме того, возникновение бистабильных режимов приводит к исчезновению автоколебательного режима.
Нейрофизиологическая интерпретация найденного эффекта в модели может быть связана с процессами обучения и памяти. Отметим, что такие периодические колебания на временах порядка десятка минут можно трактовать как динамический механизм формирования памяти, в котором нейронная сеть с периодичностью порядка кратковременной памяти воспроизводит информацию для последующего ее закрепления в долговременной памяти. В частности, это подтверждается результатами, представленными в Главах 1 и 2, где астроцит осуществляет фильтрацию информативных сигналов, а ВКМ - сохранение и воспроизведение нейронной активности, что согласуется с теорией участия ВКМ в формировании «следов памяти нейронной активности» А.Э. Дитятева и Д. Русакова [Dityatev, Rusakov, 2011].
Рассмотрение астроцитарной регуляции нейронной активности в Главе 2 на больших временных масштабах и сравнительно медленная динамика концентрации молекул внеклеточного матрикса мозга (az »rv) позволяют перейти на уровень абстракции, связанный не с детальной динамикой мембранного потенциала нейрона, а интегральной величиной, Q, описывающей изменение во времени мгновенной частоты нейрона или усредненной по времени нейронной активности. Кроме того, такое феноменологическое описание внесинаптической регуляции нейронной активности позволяет серьезно уменьшить размерность системы дифференциальных уровнений модели в 4 раза, что позволяет повысить вычислительную эффективность при том же качестве наблюдаемых эффектов и использовать результаты для построения технических устройств и систем. Таким образом, такой уровень абстракции описания взаимодействия нейронов позволяет использовать подход Вилсона-Кована, рассмотренный в работе [Dayan, Abbott, 2001]. По результатам данной главы на защиту выносится следующее положение: Регуляция нейронной активности за счет взаимодействия возбуждающих и тормозных нейронов, астроцитов и внеклеточного матрикса мозга (ВКМ) может приводить к спонтанным периодическим колебаниям между уровнями средней нейронной активности.