Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Клиническая значимость анестетического прекондиционирования миокарда (обзор литературы) 13
1.1. Актуальность 13
1.2. Периоперационные кардиальные осложнения 13
1.2.2. Осложнения, связанные с техникой АКШ в условиях ИК 15
1.3. Анестетическое прекондиционирование 22
1.3.1. Кардиопротекция галогенсодержащими анестетиками 27
1.3.2. Клиническая значимость анестетического прекондиционирования миокарда 29
Глава 2. Общая характеристика больных и методы исследования 34
2.1.Общая характеристика больных 34
2.2.Группы и методы исследования 37
2.3. Методы исследования 42
2.4. Статистический анализ 43
Глава 3. Результаты исследования и их обсуждение 45
3.1. Маркеры повреждения миокарда 46
3.2. Клинические исходы оперативного лечения 57
Заключение 62
Выводы 65
Практические рекомендации 66
Список использованных источников 67
- Осложнения, связанные с техникой АКШ в условиях ИК
- Клиническая значимость анестетического прекондиционирования миокарда
- Методы исследования
- Клинические исходы оперативного лечения
Осложнения, связанные с техникой АКШ в условиях ИК
В последние десятилетия наряду с абсолютно необходимыми компонентами общей анестезии: аналгезией, амнезией, нейровегетативной защитой, тотальной миоплегией и искусственной вентиляцией легких, — одним из вариантов совершенствования общей анестезии является дополнение перечисленных компонентов интраоперационной фармакологической защитой органов и систем, наиболее страдающих от хирургической агрессии, т.е. интраоперационной органопротекцией [30].
Наиболее частой причиной периоперационных осложнений и смертности являются состояния, приводящие к гипоксическим повреждениям тканей.
Адекватное обеспечение клетки кислородом является основным условием сохранения жизнеспособности организма. В современных представлениях патогенеза критических состояний ведущее место отводится гипоксическим нарушениям метаболизма клетки, приводящим к фатальным последствиям для всего организма [45, 47]. Гипоксия вследствие сосудистых нарушений (ишемия) является основной причиной смертности (55–57 %) населения в последние несколько лет по данным Росстата [46]. Надо отметить, что ишемия миокарда, является основной причиной заболеваемости и летальности после хирургических операций. Более чем половина из 40 000 смертей после оперативных вмешательств в США, обусловлена кардиальными причинами [232].
Ежегодно в мире производится более 200 млн. операций [343], из них около 1 млн. приходится на кардиальную хирургию [157]. В США выполняется почти 280 000 операций аортокоронарного шунтирования (АКШ) [152]. Несмотря на значительный прогресс в техническом оснащении вмешательств и мониторинге пациентов, сохраняется достаточно высокая периоперационная заболеваемость и летальность от сердечно-сосудистых осложнений. Почти 1 млн. пациентов переносят нефатальный инфаркт миокарда, остановку сердца или умирают от коронарной патологии в интра- или раннем послеоперационном периодах [103].
Сердечно-сосудистые осложнения после экстракардиальных операций так же представляют серьезную проблему в настоящее время, являясь основной причиной послеоперационной летальности [232, 233, 276, 281].
Ишемическая болезнь сердца наблюдается почти у 30% плановых больных. Риск развития ИБС увеличивается с возрастом, но при сочетании неблагоприятных факторов риск повышается даже в молодом возрасте [14].
Летальные исходы вследствие сердечно-сосудистых причин в ходе крупных внесердечных операций составляют 0,5-1,5%, а любые кардиальные осложнения — 2-3,5%. Наиболее частым осложнением является развитие инфаркта миокарда, сопровождающееся высокой летальностью: 15-25% [43, 103, 277, 276].
В рандомизированном клиническом исследовании POISE (Perioperative Ischaemic Evaluation), проведенном Devereaux с соавт. в 2002-2007 г.г., включавшем 8351 пациентов с наличием или высоким риском развития ИБС после внекардиальных операций, было зарегистрирована периоперационная летальность 2,7%, более половины пациентов (1,6%) умерли от сердечнососудистых причин. Нефатальный инфаркт миокарда отмечался в 4,4% случаев [104].
Тридцатидневная летальность после некардиальных операций у пациентов со средним и высоким риском кардиальных осложнений может достигать 2%, а с высоким риском — 6% [218, 269, 346].
Причинами развития периоперационного инфаркта миокарда могут быть: - преднамеренная (или непреднамеренная) ишемия/реперфузия, обусловленная техникой операции (обычно АКШ) [79, 329]; - острый коронарный синдром (ОКС) — тромбоз артерии на месте атеросклеротической бляшки, спровоцированный нарушением структуры (дестабилизацией) последней вследствие воздействия провоспалительных факторов (цитокины, макрофаги), симпатической гиперактивности или гемодинамических нарушений [201, 306, 329]; характерная для периоперационного периода прокоагулянтная активность является предрасполагающим фактором [309]; однако данные предшествующей ангиографии не могут быть предиктором развития периоперационного ОКС [57, 112]; - дисбаланс транспорта кислорода (несоответствие доставки и потребления) вследствие гемодинамических и респираторных нарушений на фоне атеросклеротического стеноза, коронарного вазоспазма или эндотелиальной дисфункции; ассоциируется с продолжительной депрессией сегмента ST [141, 166, 201]. По данным патологоанатомических исследований, примерно только в половине случаев периоперационный инфаркт миокарда был связан со значимым стенозом коронарных артерий или с деструкцией атеросклеротической бляшки [91, 94].
Осложнения в кардиохирурги, и особенно в условиях ИК, помимо операционной травмы как таковой, связаны с ишемией/реперфузией миокарда, обусловленной необходимостью пережатия аорты во время операции, а также патогенным воздействием экстракорпорального кровообращения, кардиоплегии с развитием оксидативного стресса и воспалительного ответа [64, 268, 360].Частота серьезных осложнений в кардиохирургии достигает 17%, 30-дневная летальность — 8,8%, а после комбинированных операций на клапанах и коронарных артериях до 41% [69, 204, 320]. Высока (20—30%) частота развития осложнений после операций с искусственным кровообращением (ИК) [50].
Клиническая значимость анестетического прекондиционирования миокарда
В контрольной группе (n=431) проводилась тотальная внутривенная анестезия в течение всего оперативного вмешательства с главным условием: без использования ингаляционных анестетиков. Индукция осуществлялась последовательным введением пропофола в дозе 2,2 ± 0,9 мг/кг и фентанила 4 мкг/кг; поддержание анестезии осуществлялось в/в инфузией пропофола в дозе 3,7 ± 1,1 мг/кг/ч и фентанила 3,4 ± 1,0 мкг/кг/ч. Инфузия пропофола продолжалась на протяжении всего оперативного вмешательства, а дозу корригировали в соответствии с показателями BIS, стараясь удерживать этот параметр в пределах 40–55. Для поддержания адекватной анальгезии примерно каждые 30–40 минут вводили фентанил 0,1 мг, поддерживая АДср в пределах ± 20% от исходных значений. В период искусственного кровообращения инфузия пропофола осуществлялась в дозе 4,5 ± 0,5 мг/кг/ч, а фентанила — 10 мкг/кг/ч.
В группе исследования (n=437) проводилась ингаляционная анестезия севофлураном без контроля выбора препаратов для индукции. Подача севофлурана осуществлялась либо во время индукции (в случае выбора ингаляционной индукции; n=168), либо сразу после внутривенной индукции (n=269). Все пациенты получали севофлуран в дозировке не менее 1 МАК, измеренного в конце выдоха во время всей операции.
В случае использования ингаляционной индукции, после внутривенного введения 2 мкг/кг фентанила проводилась ингаляция 2 об.% севофлурана в 100% кислороде при потоке свежего газа 6 л/мин через лицевую маску в течение 30 сек, постепенно повышая концентрацию до 7 об.% до момента утраты сознания пациентом, под контролем BIS. Затем концентрация севофлурана уменьшалась до поддержания 2 об.% в конце выдоха при потоке свежего газа 0,5–1,0 л/мин и FiO2 = 0,5. В случае внутривенной индукции в этой группе, вводился пропофол из расчета 2,2 ± 0,9 мг/кг. При анализе данных в группе ИА также бала прведена стратификация пациентов по факту использования пропофола для индукции.
Поддержание ингаляционной анестезии в период до и после ИК осуществлялось севофлураном в дозе около 1 МАК, контролируя BIS на уровне 40–55, а также введением фентанила в дозе 3,4 ± 1,0 мкг/кг/ч или болюсно по 1 мкг/кг по мере необходимости, поддерживая АДср в пределах 80–120% от исходного. В период проведения ИК севофлуран подавался в оксигенатор через калиброванный испаритель в дозе 2 об.% при FiO2 = 0,4–0,6. Фентанил в это время вводился в дозе10 мкг/кг/ч.
При отключении от ИК использовался добутамин в случае снижения сердечного индекса (СИ) менее 2,4 л/м2/мин на фоне высокого перфузионного давления и минимальной дозы анестетика, начиная с 5 мкг/кг/мин и увеличением на 1 мкг/кг/мин до достижения необходимого АДср. В случае сохранения СИ ниже 2,4 л/м2/мин при дозе добутамина 10 мкг/кг/мин, добавлялась инфузия норадреналина, начиная с 0,02 мкг/кг/мин и увеличением на 0,02 мкг/кг/мин до достижения необходимого АДср.
Для стандартной терапии послеоперационого синдрома малого выброса (СМВ) в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) использовался добутамин. Критерием развития СМВ считался сердечный индекс (СИ) менее 2,2 л/мин/м2 при давлении заклинивания легочных капилляров (ДЗЛК) не менее 16 мм рт. ст. и сатурации смешанной венозной крови менее 60%. Диагностика СМВ проводилась в первые 6 ч после вмешательства, исключая или корригируя при этом гипотермию, преднагрузку (гиповолемию), тахи- и брадикардию, тампонаду сердца и ишемию миокарда. Добутамин вводился, начиная с дозы 5 мкг/кг/мин, затем, при недостаточной эффективности, доза увеличивалась до 7,5-10-12,5 мкг/кг/мин с 15-минутным интервалом. В случае отсутствия эффекта от добутамина, добавлялась инфузия адреналина в дозе 0,02-0,1 мкг/кг/мин.
Экстубация пациентов после операции производилась в соответствии критериям адекватности дыхания: индекс p02/Fi02 более 200 мм рт.ст., ЧД не более 25/мин, Sp02 = 98-100% при Fi02 = 0,4 как минимум в течение 1 ч.
Решение о переводе больного из ОРИТ принимал врач, не участвующий в исследовании, и при условии наличия у больного спонтанного адекватного дыхания, стабильной гемодинамики (без инотропной поддержки), ясного сознания и нормальной функции почек.
Вопрос о выписке больных решался лечащим хирургом и кардиологом, не участвующими в исследовании, в соответствии с локальными и национальными протоколами лечения, включая стандартную терапию после АКШ, такую как бета-блокаторы, статины, клопидогрель и аспирин.
В каждой группе после интубации трахеи из центрального венозного катетера забирали 4,0 мл цельной крови, центрифугировали на центрифуге ЕВА 20 (Hettich Zentrifugen, Германия) в течение 3 минут, после чего 1,0 мл надосадочной плазмы переливали в чистую пробирку и замораживали при температуре – 8С для последующей оценки исходного уровня NTpro-BNP на аппарате Elecsys 2010 (F. Hoffmann-La Roche Ltd., Швейцария). Подобным образом пробы забирались через 24 и 48 часов после начала операции. Через 12 ч после ее окончания забирали кровь на анализ уровня тропонина T иммунохимическим анализатором Architect i2000SR (Abbot, США).
Количественные параметры предварительно анализировались на нормальность распределения тестами Лиллиефорса и Шапиро-Уилка. Для сравнения нормально распределенных количественных величин с равными дисперсиями (по критерию Левена) использовался t-критерий Стьюдента. Для сравнения количественных величин, не имеющих нормального распределения, применялся U-критерий Уитни-Манна.
Для сравнения качественных признаков (частот) использовались критерий 2 (хи-квадрат) и точный критерий Фишера.
Для анализа динамики показателей с ненормальным распределением применялся ранговый дисперсионный анализ по Фридмену с апостериорным анализом с использованием непараметрического теста Вилкоксона и поправки Бонферрони. Средние значения нормально распределенных количественных параметров представлены средним арифметическим со стандартным отклонением (M±), а ненормально распределенных — медианой с межквартильным интервалом (Me [25%–75%]). Оценка качества предикторов клинических исходов операции производилась при помощи ROC-анализа с определением и сравнением параметра AUC. Анализ факторов, потенциально влияющих на клинические исходы операции, проводился путем сравнительной оценки z-статистики отношения шансов.
Методы исследования
Принято считать, что уровень NT-proBNP коррелирует со степенью выраженности сердечной недостаточности [24]. По разным данным критическим считаются величины от 250 пг/мл до 500 пг/мл [27, 41]. В любом случае, большинство авторов согласны с тем, что уровень NT-proBNP, превышающий 450 пг/мл у больных до 50 лет и превышающий 900 пг/мл старше 50 лет [65] ассоциируется с резким увеличением количества периоперационных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, в том числе и при некардиохирургических операциях [294]. По данным, полученным при обследовании больных с ИБС, подготовленных к оперативному лечению, средний уровень NT-proBNP составил 659 пг/мл [26]. При популяционном обследовании большой группы больных с ИБС (более 1000 больных) установлено, что средний уровень NT-proBNP составляет 778 пг/мл [287].
Первые исследования NT-proBNP были посвящены возможности использования для дифференциальной диагностики хронической недостаточности кровообращения и хронической обструктивной болезни легких у больных с тяжелой одышкой неясной этиологии. Определение NT-proBNP оказалось наиболее надежным способом лабораторной диагностики хронической недостаточности кровообращения, а также оценки степени ее тяжести [48]. Определение уровня NT-proBNP также используют для оценки эффективности терапии хронической недостаточности кровообращения [1, 345].
Натрийуретические пептиды В-типа являются достоверными предикторами кардиальной летальности при остром инфаркте миокарда. NT-proBNP имеет тесную корреляционную связь с продолжительностью жизни больных, перенесших острый инфаркт миокарда. Повышение уровня NT-proBNP в течение первых суток от начала острого инфаркта миокарда коррелирует с тяжестью левожелудочковой дисфункции сердечной недостаточности и прогнозом ангиопластики [136].
Определение уровня NT-proBNP оказалось эффективным способом диагностики и прогнозирования не только инфаркта миокарда, но и стабильной ИБС [265], а также при остром коронарном синдроме без элевации сегмента ST, и у больных, перенесших инфаркт миокарда без левожелудочковой дисфункции [126]. Предлагается использовать определение предоперационного уровня NT– proBNP в качестве предиктора кардиальных осложнений при операциях на органах брюшной полости у больных пожилого и старческого возраста [38].
В нескольких исследованиях описана взаимосвязь между предоперационным уровнем NTpro-BNP и исходами операций в кардиохирургии: миокардиальной дисфункцией, длительностью пребывания в стационаре и послеоперационной летальностью [23, 121, 223]. Но наибольшую прогностическую ценность имеет послеоперационный уровень пептида [357]. Современные данные говорят о том, что активный гормон (BNP) и неактивный пептидный отрезок его предшественника (NT-proBNP) продуцируется миокардом не только в ответ на нагрузку, но возможно, и ишемию [29]. Ишемия может стимулировать синтез натрийуретического пептида В-типа, вызывая экспрессию гена, регулирующего эту биохимическую реакцию [133].
Динамика изменения уровня натрийуретических пептидов В-типа является предметом многочисленных научных исследований. Большая часть этих исследований посвящена BNP и NT-proBNP в кардиологии и других областях терапии. Работы по изучению этих пептидов в анестезиологии и реаниматологии относительно немногочисленны, а результаты этих работ в достаточной степени неоднозначны. Наиболее хорошо установленным фактом является неблагоприятная прогностическая значимость повышенного уровня NT-proBNP для раннего периода после операций с ИК, а также у больных с острым инфарктом миокарда [4, 26 ,27]. Определение предоперационной концентрации NT-proBNP целесообразно для прогнозирования вероятности и тяжести ОСН при реваскуляризации миокарда у больных ИБС с ФИЖЛ менее 35%. Прогностическая значимость этого лабораторного маркера превосходит информативность традиционных параметров [25]. Повышение содержания этого пептида свыше 1200 пг/мл указывает на высокий операционный риск, а уровень 2000 пг/мл и выше свидетельствует о крайне высоком риске периоперационной сердечной недостаточности [11, 41]. Послеоперационный уровень NT-proBNP выше 860 пг/мл может быть предиктором отдаленной (24–30 мес.) послеоперационной летальности [231]. Ранние послеоперационные значения BNP коррелируют с сердечным индексом и дозировкой допамина как в конце оперативных вмешательств, так и в 1-е послеоперационные сутки. Максимальные значения NT-proBNP, превышавшие исходные более чем в 4 раза, регистрируются через 18–22 ч после кардиохирургических оперативных вмешательств. Затем уровень пептида начинает снижаться [20].
Таким образом, послеоперационный уровень NT-proBNP может быть значимым предиктором годовой послеоперационной летальности после операций с ИК [225].
Наши результаты исследования послеоперационной динамики NT-proBNP также согласуются с данными, полученными в исследовании Мороза В.В. с соавт. [37] и Julier et al. [177], в котором авторы увеличивали дозу севофлурана до 2 МАК за 10 мин до пережатия аорты либо инсуффлировали его в оксигенатор АИК. Даже, несмотря на то, что в последнем исследовании индукция анестезии и ее поддержание осуществлялось пропофолом, авторы продемонстрировали значительно меньшую концентрацию NTpro-BNP в группе анестетического прекондиционирования (АПК) в первые и вторые послеоперационные сутки, чем в группе тотальной внутривенной анестезии, что подтверждает предположение о способности анестезии и АПК на основе севофлурана в большей степени сохранять насосную функцию миокарда, чем тотальная внутривенная анестезия у больных, перенесших АКШ в условиях ИК.
Клинические исходы оперативного лечения
В норме сердечные тропонины не попадают в системный кровоток, хотя при некоторых заболеваниях (например, при тромбоэмболии легочных артерий), при длительных интенсивных физических нагрузках вероятна (но до сих пор не доказана) транзиторная трансмембранная «утечка» цитозольного пула тропонинов. Продемонстрировано, что ТnТ и ТnI — более специфичные и чувствительные маркеры миокардиального повреждения, чем креатинфосфокиназа и ее МВ фракция [305]. Уровень сердечных тропонинов всегда повышается после оперативных вмешательств на сердце вследствие несовершенной кардиопротекции, реперфузионного повреждения миокарда и прямой травмы сердца во время операции. Однако повышение тропонинов необязательно свидетельствует о периоперационном инфаркте миокарда. Учитывая, что количество тропонинов, попадающих в кровоток, зависит от объема операции, регистрируемый уровень данного маркера не может служить надежным критерием инфаркта миокарда. Диагноз «инфаркт миокарда» должен выставляться на основании комплексного клинико–инструментального исследования, включая ЭКГ и эхокардиографию. В то же время значения тропонина крови, в 5 и более раз превышающие нормальные, указывают на высокую вероятность периоперационного инфаркта миокарда. В исследованиях установлено, что независимо от наличия или отсутствия периоперационного инфаркта миокарда существует прямая связь между постоперационным повышением тропонинов и увеличением летальности [214]. Тропонин Т используется в качестве маркера повреждения миокарда и адекватности кардиопротекции у кардиохирургических пациентов. Предлагается использовать Тропонин Т в качестве биохимического маркера для оценки эффекта анестетического прекондиционирования у кардиохирургических больных [15].
В ретроспективном анализе данных крупного многоцентрового регистра повышенный уровень сердечного тропонина, наряду с NT-proBNP, оказался независимым предиктором госпитальной смерти у пациентов с острым коронарным синдромом и декомпенсацией сердечной недостаточности [120].
Уровень тропонина свыше 0,8 нг/мл ассоциирован с серьезными послеоперационными осложнениями в течение месяца, независимо от наличия предоперационного инфаркта миокарда [261]. Обладая более высокой специфичностью, чем чувствительностью, пиковый уровень TnT свыше 0,1 нг/мл через 24 ч после операции является независимым предиктором развития инфаркта миокарда, ранней (30-дневной) [53, 132, 305] и отдаленной (свыше 1 года) послеоперационной летальности у кардиохирургических больных, особенно у перенесших ИК [226, 224]. В отличие от TnI, повышение уровня TnT после АКШ происходит несколько позже и снижается медленнее [270].
В нашем исследовании отмечалось повышение уровня этого маркера в обеих группах через 24 часа после операции. В группе ИА уровень тропонина Т в среднем составлял 0,18 [0,11–0,35] нг/мл, а в группе ТВА — 0,56 [0,12– 0,91] нг/мл, что почти в 3 раза больше показателя в группе ИА на данном этапе (р 0,001) (рис. 3.4).
Результаты исследования позволяют сделать вывод, что анестезия на основе севофлурана в большей степени препятствует повреждению кардиомиоцитов во время операций с искусственным кровообращением, что так же подтверждено данными литературы. В исследовании De Hert отмечался максимальный подъем тропонина I через 24 ч после АКШ, и при этом в группе пациентов, которым проводилась ингаляция севофлурана в течение всей операции, уровень маркера был в 2,5 раза ниже, чем в группе с ТВА пропофолом [99]. Значимо более низкие значения тропонина, как правило, через 24 ч после АКШ, у пациентов после ингаляционной анестезии по сравнению с ТВА отмечаются во многих мета-анализах [216, 319, 349, 353, 358]. Однако в исследовании De Hert [95] не было найдено значимых различий в показателях тропонина Т между группами с ИА и ТВА после АКШ.
Использование пропофола для индукции в группе ИА было так же связано с более высокими показателями тропонина Т: 0,19 [0,13–0,36] нг/мл по сравнению с 0,18 [0,11–0,30] нг/мл в подгруппе с ИППА (р = 0,03) (таб. 3.2). Негативное влияние пропофола на кардиопротективный эффект анестетического прекондиционирования ингаляционных анестетиков показано в некоторых экспериментальных работах [3, 192]. Клинических исследований данного эффекта пропофола, насколько нам известно, не проводилось. Таблица
Средняя длительность госпитализации в группе ТВА была значимо больше: 14 [10–16] дней по сравнению с 10 [9–11] днями в группе ИА (p 0,001). При этом среди выживших сохранялась такая же разница, а среди умерших — наоборот: 10 [7–12] дней в группе ТВА и 14 [7–18] дней в группе ИА (р = 0,07) (таб. 3.1). В исследовании De Hert [100] также отмечалось уменьшение длительности госпитализации почти вдвое в группе с ИА. В работах Дзыбинской Е.А. и соавт. [12, 21] отмечено сокращение сроков пребывания пациентов в отделении реанимации и интенсивной терапии и послеоперационной госпитализации, благодаря ранней активизации больных при использовании ингаляционных анестетиков в 90% случаев.
Факторы риска увеличения длительности госпитализации, критерием которой была принята длительность свыше 11 дней, т.е. медиана в исследуемой популяции, представлены в таблице 3.6. Диагностическими критериями уровня тропонина Т и NT-proBNP считались показатели, соответствующие наибольшим значениям чувствительности и специфичности для ROC-кривых. Независимыми факторами увеличения длительности госпитализации признаны использование пропофола (р 0,0001), уровень тропонина Т 0,75 нг/мл (р 0,0001), уровень NT-proBNP через 24 ч 1132 пг/мл (р 0,0001) и уровень NT-proBNP через 48 ч 986 пг/мл (р 0,0001). А фактором снижения длительности госпитализации — использование севофлурана (р 0,0001). Значимой разницы в длительности госпитализации пациентов, оперированных одним из трех хирургов не наблюдалось (p = 0,97). Все летальные случаи в 30-дневный послеоперационный период относятся к госпитальному периоду, т.е. 30-дневная летальность является также и госпитальной. В группе ИА она составила 3,9%, в группе ТВА — 4,6% (р = 0,73) (таб. 3.1).