Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Постперфузионная сердечная недостаточность, механизмы её возникновения и возможности кардиопротекции в кардиохирургии (обзор литературы) 9
1.1 Постперфузионная сердечная недостаточность 9
1.2 Кардиопротекция современными ингаляционными анестетиками . 11
1.2.1 Общие сведения о десфлуране и севофлуране 11
1.2.2 Кардиопротективные свойства десфлурана и севофлурана 13
1.3 Метаболические маркеры ишемии и повреждения миокарда 23
1.3.1 Маркеры ишемии миокарда 23
1.3.2 Маркеры повреждения миокарда 26
1.3.3 Возможность использования аминокислот – метаболитов миокарда для оценки кардиопротективного эффекта 27
1.4 Заключение 31
Глава 2 Характеристика больных и методы исследования 33
Глава 3 Результаты исследований и их обсуждение 42
3.1 Сравнительная оценка изменений гемодинамики в периоперационном периоде с учетом различных вариантов анестезии 42
3.1.1 Влияние продления подачи ингаляционных анестетиков на показатели системы кровообращения 42
3.1.2 Влияние продления подачи ингаляционных анестетиков на развитие постперфузионной сердечной недостаточности 56
3.2 Сравнительная оценка степени повреждения миокарда у больных с учетом различных вариантов анестезии 60
3.3 Оценка выраженности ишемии в период искусственного кровообращения при использовании различных видов анестезии . 62
3.4 Клиническая оценка кардиопротективного эффекта продления ингаляционной анестезии на период ИК 89
Глава 4 Обсуждение полученных результатов 95
Заключение 101
Выводы 103
Практические рекомендации 104
Список сокращений 105
Список литературы 107
- Кардиопротективные свойства десфлурана и севофлурана
- Возможность использования аминокислот – метаболитов миокарда для оценки кардиопротективного эффекта
- Влияние продления подачи ингаляционных анестетиков на показатели системы кровообращения
- Оценка выраженности ишемии в период искусственного кровообращения при использовании различных видов анестезии
Введение к работе
Актуальность
Развитие так называемого постперфузионного "оглушения" миокарда является самым частым осложнением операций прямой реваскуляризации в условиях искусственного кровообращения. Оно требует подключения как специфических инотропных средств, так и других методов интенсивной терапии, что ведёт к увеличению времени, проведённого пациентом в отделении реанимации и интенсивной терапии, а также в целом в стационаре. Поэтому предотвращение ишемически-реперфузионного повреждения миокарда, возникающего у больных, которым осуществляется вмешательство на открытом сердце с пережатием аорты, – одна из важнейших задач, решаемых при анестезиологическом обеспечении.
Во время таких операций наиболее ответственным периодом, в рамках которого себя
проявляют повреждающие сердечную мышцу факторы, является, несомненно, период
искусственного кровообращения. Для уменьшения негативного влияния аноксии и
реперфузии методика его постоянно совершенствуется. Вносятся коррективы и в тактику
непосредственно анестезиологического обеспечения. В течение последних двадцати лет
проведено много исследований, посвящённых поиску путей кардиопротекции через
механизмы ишемического и фармакологического прекондиционирования. При этом, в
частности, установлено наличие прямого защитного действия на миокард ингаляционных
анестетиков последнего поколения. Рядом работ показано, что их применение позволяет
уменьшить частоту развития и выраженность постперфузионной сердечной
недостаточности.
Однако современные анестезиологические методики, применяемые в
кардиохирургии, предполагают использование ингаляционных анестетиков
преимущественно до и после подключения аппарата искусственного кровообращения. Работ, в которых оценивается роль этих анестетиков и на этапе искусственного поддержания кровообращения, практически нет, а в тех, что есть – результаты довольно противоречивы. Вместе с тем, исходя из свойств данных препаратов, можно ожидать, что их применение на протяжении всей операции должно способствовать усилению защиты от послеоперационных осложнений.
Цель исследования
Оценить целесообразность использования десфлурана и севофлурана на всех этапах
анестезии для снижения вероятности развития постперфузионной сердечной
недостаточности при операциях реваскуляризации миокарда с искусственным кровообращением.
Задачи исследования
-
Изучить особенности гемодинамики в реперфузионном периоде и частоту развития постперфузионной сердечной недостаточности при анестезии, проводимой с использованием десфлурана, севофлурана и пропофола на всех этапах операции и анестезии.
-
Оценить, как продолжение использования ингаляционных анестетиков в период искусственного кровообращения влияет на степень выраженности повреждения миокарда.
-
Изучить метаболизм лактата, пирувата и динамику лактат-пируватного соотношения в крови больных во время аноксии и реперфузии при использовании десфлурана, севофлурана и пропофола.
-
Изучить метаболизм аланина, глутамина/глутамата, аспарагина/аспартата, таурина и аминокислот с разветвлёнными боковыми цепями (лейцин, изолейцин, валин) в миокарде в период аноксии и реперфузии при использовании разных анестетиков.
-
Оценить кардиопротективный эффект анестезии, предусматривающей пролонгированное использование десфлурана и севофлурана на этапе искусственного кровообращения.
Научная новизна
Доказано, что частота развития постперфузионной сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца после аортокоронарного шунтирования не зависит от применяемого для анестезии во время искусственного кровообращения препарата.
Установлено, что превышение у них уровня лактат-пируватного соотношения в крови из коронарного синуса сердца до пережатия аорты более 17,5, следует рассматривать как предиктор развития постперфузионной сердечной недостаточности.
Показано, что продление подачи ингаляционных анестетиков в период искусственного кровообращения не усиливает защиту миокарда от ишемии и повреждения по сравнению с пропофолом.
Выявлено повышение потребления аланина миокардом на этапе аноксии при использовании пропофола и отсутствие такового эффекта при применении десфлурана и севофлурана.
Практическая значимость
Установлено, что продление ингаляционной анестезии на период искусственного кровообращения не сопровождается отчётливым усилением противоишемического эффекта. Это позволяет не усложнять техническое обеспечение анестезии при операциях на открытом сердце, исключив необходимость модификации контура подачи свежей газовой смеси с интеграцией в него испарителя, расширения объёма мониторинга за адекватной доставкой в оксигенатор кислорода и элиминацией углекислоты и анестетика.
Оценка уровня лактат-пируватного соотношения в коронарном синусе сердца перед пережатием аорты может быть использована для прогнозирования развития постперфузионной сердечной недостаточности. Установлено, что при его значении, превышающем 17,5, риск осложненного течения значительно возрастает. Данное обстоятельство должно являться сигналом для анестезиолога-реаниматолога уточнять тактику анестезии и методику искусственного кровообращения для усиления противоишемической защиты.
Положения, выносимые на защиту
-
Применение десфлурана, севофлурана и пропофола не имеет значимых отличий в их влиянии на основные параметры интраоперационной гемодинамики. Частота развития постперфузионной сердечной недостаточности не зависит от выбора анестетика.
-
Уровень лактата, пирувата и лактат-пируватного соотношения в крови коронарного синуса сердца не зависит от использованного на этапе искусственного кровообращения анестетика (десфлурана, севофлурана, пропофола).
-
На этапе аноксии добавление ингаляционных анестетиков не приводит к снижению в крови коронарного синуса концентрации аминокислот (аланина, глутамина/глутамата, аспарагина/аспартата, таурина, лейцина, изолейцина, валина), пропофол же увеличивает потребление миокардом аланина.
-
Продление ингаляционной анестезии на этап искусственного кровообращения не сопровождается клинически значимым кардиопротективным эффектом.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты исследования диссертационной работы используются в лечебном процессе в Научно-клиническом центре анестезиологии и реаниматологии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Министерства здравоохранения Российской Федерации
Апробация диссертации
Основные положения диссертации доложены на XXI ежегодной научной сессии института фармакологии имени А.В. Вальдмана ФГБОУ ВО ПСПБГМУ им. И.П. Павлова МЗ РФ 26 января 2017 года в Санкт-Петербурге, юбилейной научно-практической конференции «Современные проблемы и инновационные технологии в анестезиологии и реаниматологии» научно-практического общества анестезиологов и реаниматологов Санкт-Петербурга 14 апреля 2017 г.
Публикации
По теме исследования опубликовано 5 научных работ в журналах, рекомендованных ВАК.
Личное участие автора в исследовании
Автором лично был осуществлен сбор информации по теме диссертации, подбор и рандомизация пациентов, сбор и систематизация результатов лабораторных исследований; составлена электронная база данных и проведена статистическая обработка, проведен анализ и оформление результатов исследования.
Автор выражает искреннюю признательность за консультативную помощь, а также содействие в выполнении лабораторных исследований руководителю отдела биохимии НИЦ ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова проф. Жлобе А.А, зав. лаборатории НИЦ проф. Субботиной Т.Ф. и научному сотруднику Алексеевской Е.С.
Структура и объем работы
Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырёх глав, заключения, выводов, списка литературы, включающего 198 библиографических источников (8 отечественных и 190 зарубежных авторов). Диссертация содержит 21 таблицу, находящихся в тексте, 7 рисунков.
Кардиопротективные свойства десфлурана и севофлурана
Клинические данные, полученные за время активного внедрения обоих анестетиков в практику анестезиологов различного профиля, показали эффективность, безопасность и удобство применения, отсутствие токсичности и тератогенности для медицинского персонала [3, 5, 78]. Как и большинство препаратов с анестетическими свойствами, известных в настоящее время, прямое воздействие галогенсодержащих ингаляционных анестетиков на сердечнососудистую систему является депрессивным и проявляется в снижении показателей работы миокарда и тонуса периферического сосудистого русла, особенно при повышенных концентрациях препаратов [45-47, 67, 71, 89, 196], что накладывает некоторые ограничения на применение их у пациентов с высоким риском развития кардиальных осложнений. Также ингаляционные анестетики могут увеличивать интервал QT, что у пациентов с ишемией миокарда может спровоцировать жизнеугрожающие желудочковые аритмии [179]. Таким образом, применение этих препаратов сопряжено с риском развития тяжёлых осложнений.
С другой стороны, применение ингаляционных анестетиков при операциях, не связанных с кардиохирургией, было рекомендовано такими организациями, как American College of Cardiology/American Heart Assotiation у пациентов с риском развития ишемии миокарда [10].
Последняя генерация галогенсодержащих анестетиков способна защищать органы и системы от воздействия ишемии и реперфузии. Этот эффект они развивают, например, в головном мозге [47] и почках [105, 149], однако в кардиоанестезиологии интересно защитное влияние на сердечную мышцу как в интраоперационном периоде, так и после окончания кардиохирургического вмешательства [52]. Этот эффект все шире обсуждается и при внесердечных вмешательствах [36, 117, 154, 194].
Клинически, кардиопротекторный эффект ингаляционных анестетиков проявляется снижением частоты возникновения постперфузионного «оглушения» миокарда, что можно оценить по следующим данным:
1) морфологическим признакам повреждения миокарда;
2) показателям сократимости сердца, таким как сердечный выброс/индекс, индексы ударной работы желудочков сердца, ФВ левого желудочка сердца;
3) маркерам ишемии, повреждения миокарда, перегрузки миокарда, таким как тропонин Т/I, креатинфосфокиназа, миоглобин, лактат и лактат/пируватное соотношение, белок NT-proBNP;
4) потребности в фармакологической и механической поддержке сердечной деятельности в постперфузионном и раннем послеоперационном периоде, длительности её проведения;
5) потребности в искусственной вентиляции лёгких, длительности пребывания в ОРИТ в послеоперационном периоде.
Описываемый эффект анестетиков имеет двухфазное воздействие: раннее, действующее короткое время, и позднее, имеющее большую длительность. Такое стадирование является, вероятно, отражением процесса включения белков-мишеней в реакции фосфорилирования и их активации на ранней стадии [195], а также синтеза новых белковых фракций в ткани на позднем этапе [109, 158].
Активируемые белки-мишени также представлены протеинкиназами так называемого RISK-пути (reperfusion injury salvage kinases): протеинкиназой B, ERK1/2 (extracellular signal–regulated kinases), PI3K (phosphoinositide 3-kinases), а также протеинкиназой C и ГСК-3 [58, 99, 100, 110, 138]. При этом большинство известных сигнальных путей, так или иначе имеющих отношение к проблеме прекондиционирования, сходятся в конечной точке на поддержании функционирования митохондрий [135, 133].
Впервые кардиопротекторное действие фторсодержащих анестетиков на миокард было обнаружено в 1996 году у галотана и изофлурана [73, 127]. Тогда же впервые было замечено, что реализация этих эффектов происходит через активацию механизмов, схожих с таковыми при ишемическом и фармакологическом прекондиционировании, поэтому феномен получил название анестетического прекондиционирования. В дальнейшем, в процессе научного и клинического поиска, у ингаляционных анестетиков следующих генераций также обнаружили схожие эффекты [40, 63, 57, 117, 139]. Точками приложения анестетического прекондиционирования на данный момент признаются:
1. Открытие АТФ-зависимых калиевых каналов (mK+ATP) внутренней мембраны митохондрии [127], что улучшает ток ионов калия и активирует кардиопротективные механизмы кардиомиоцита. Механизм кардиопротекции в данном случае пока окончательно неизучен, однако несомненна его связь с регуляцией накопления ионов Ca2+ и открытия митохондриальной поры [112].
2. Открытие больших Ca2+-зависимых калиевых каналов (mBK+Ca) мембраны митохондрии [11], а также других каналов для ионов Ca2+ в мембране митохондрии также решает задачу снижения количества ионов кальция в матриксе митохондрии, приводя к кардиопротективному эффекту.
3. Активация сигнальных протеинкиназ [19, 156] стимулирует функционирование всех исследуемых путей прекондиционирования.
4. Активные формы кислорода являются ещё одними сигнальными молекулами различных путей кардиопротекции [104]. Именно их наличие активирует mK+ATP и кальциевые каналы [113], стимулирует фосфорилирование протеинкиназ. 5. Препятствование накоплению ионов Ca2+ путём инактивации работы Na+/Ca2+-обменника [80] является ещё одной возможностью снизить накопление ионов кальция в цитоплазме и матриксе митохондрии.
В конечном итоге, снижение выработки активных форм кислорода выше значимых величин, снижение уровня ионов Ca2+, инактивация сигнальной функции протеинкиназ препятствует открытию главной мишени кардиопротекции – неспецифической митохондриальной поры [111, 134].
Значимость каждого из многочисленных элементов, из которых складываются пути к индукции анестетического прекондиционирования, подробно рассматриваются в обзорах по этой теме [136, 174, 183].
Серьёзный интерес к проблеме анестетического прекондиционирования и кардиопротекции вызвал появление большого числа работ по изучению наличия таких свойств у каждой новой генерации галогенсодержащих анестетиков. На примере изофлурана было показано положительное воздействие на область ишемического повреждения у экспериментальных животных [20, 106] и на уровень послеоперационного тропонина I и креатинфосфокиназы у больных со сниженной функцией левого желудочка [26]. Однако подобный эффект удавалось получить не всегда: в исследовании D. Belhomme et al. достоверных различий в уровнях тропонина I в послеоперационном периоде в группах больных, которым изофлуран вводили в оксигенатор аппарата искусственного кровообращения получено не было [81]. Y.M. Amr, I.M. Yassin, а также M.C. Lee et al. в своих работах показали, что у двух групп больных, которым либо проводилась общая анестезия изофлураном, либо защиту сердца индуцировали с помощью методики ишемического прекондиционирования, параметры центральной гемодинамики, уровни маркеров повреждения миокрада (КФК-МВ, тропонин I) и длительность инотропной поддержки улучшались в обеих группах [16, 108], причём статистически значимых различий между этими группами не наблюдалось. Эффект посткондиционирования на примере изофлурана был объяснён предотвращением открытия неспецифической митохондриальной поры в экспериментах J. Feng et al. [97, 107].
Появление севофлурана вызвало интерес к его способности стабилизировать гемодинамику, не сенсибилизировать миокард к катехоламинам и не вызывать эффект обкрадывания у больных ИБС [47, 70]. Однако ещё более перспективным оказались его кардиопротективные свойства.
Возможность использования аминокислот – метаболитов миокарда для оценки кардиопротективного эффекта
Аминокислоты в интактном миокарде не играют столь же большой роли, как жирные кислоты и глюкоза, однако их вклад в метаболические процессы кардиомиоцита растёт при дефиците кислорода и невозможности расщеплять жирные кислоты до ацетил-кофермента А [102, 132]. Переход к анаэробному расщеплению глюкозы ведёт к повышению pH внутренней среды клетки, что, в конечном итоге, ведёт к расстройству и этой цепи метаболизма. Однако некоторые аминокислоты, прежде всего глутамат, способны анаэробно распадаться до ГТФ и сукцината, что обеспечивает, хотя и минимальный, приток энергии, а также накопление субстратов цикла трикарбоновых кислот, способных на этапе реперфузии запустить процессы клеточного получения энергии [86, 121, 172]. При этом промежуточные продукты таких реакций в меньшей степени увеличивают внутриклеточный ацидоз, чем лактат, выделяющийся в результате анаэробного гликолиза. Конечно же, реакции такого типа не способны долгое время поддерживать жизнеспособность ишемизированного кардиомиоцита, метаболические потребности которого будут намного превосходить имеющиеся скудные метаболические субстраты, однако наличие альтернативных источников энергии может продлевать период времени между началом ишемии и точкой, когда клетка будет необратимо повреждена [176].
На этапе реперфузии аминокислоты могут выполнять ряд функций, направленных на восстановление клетки, повреждённой за время ишемии: участие в синтезе АТФ, путём интеграции в цикл трикарбоновых кислот, удаление избытка интермедиатов этого цикла, а также произведённых аминогрупп из клетки.
Значение аминокислот, как субстратов во время ишемии и реперфузии, наводит на мысль о том, что определение динамики их уровней в сердечной мышце может стать диагностическим методом определения выраженности этих патологических состояний. При этом важным будет уровень аминокислот, имеющих отношение к миокардиальному метаболизму, тогда как другие (например, ароматические аминокислоты) будут иметь меньшее значение. По литературным данным, возрастание уровня некоторых аминокислот, выделяемых из сердечной мышцы, происходит в ответ на развитие ишемии и может рассматриваться как прямой маркер повреждения миокарда [35, 83], хотя некоторые исследования не смогли обнаружить изменений в величине уровней аминокислот при индукции ишемического эпизода в эксперименте на животных [131]. С другой стороны, не все аминокислоты метаболизируются сердцем в равной степени: описанный выше процесс превращения глутамина/глутамата в -кетоглутарат и сукцинат в анаплеротической реакции трансаминирования является одной из самых значимых из таких реакций как при острой, так и при хронической ишемии [187]. Значение глутамата для альтернативного метаболизма сердца видится одним из решающих. Это подтверждается, например, в экспериментальных исследованиях, где уровень именно этой аминокислоты обеспечивал большую устойчивость миокарда к ишемии [173]. Индукция ишемии в эксперименте на животных приводила к снижению уровня глутамата, а также АТФ и глутатиона, ожидаемо приводя к увеличению концентрации лактата [15, 172]. С поглощением глутамата в миокарде связано и повышение выведения из него аланина, с целью удаления накапливаемых в анаплеротических реакциях аминогрупп [55, 75, 141, 187].
Аспарагин/аспартат – тесно связанные метаболическими путями с глутаматом аминокислоты. Они являются предшественниками ещё одного интермедиата ЦТК – оксалоацетата, через который они и вступают в энергетический обмен клетки. Поступление оксалоацетата в митохондрию невозможно без функционирования малат-аспартатного челнока – системы доставки, обменивающей -кетоглутарат на яблочную кислоту (малат) из цитоплазмы. Значение аспартата для кардиомиоцита также велико, как и глутамата. Блокирование трансаминирования аспартата и глутамата аминооксиуксусной кислотой вызывает снижение способности кардиомиоцитов восстанавливаться после 45-минутной ишемии, тогда как при сохранении этой реакции сердце в эксперименте снова могло функционировать [173]. Интересно, что, в отличие от глутамата, уровень аспартата снижается значительно медленнее после начала ишемии [49], что, вероятно, отражает его меньшую потребность для миокарда на ранних этапах гипоксии. Также аспартат является регулятором процесса трансаминирования аланина и пирувата и в условиях ишемии может сдвигать реакцию в сторону аминокислоты и уменьшать образование лактата, снижая выраженность ацидоза.
Не менее важными могут быть метаболические пути, в которые вступают аминокислоты с разветвлёнными боковыми цепями (BCAA) – также потенциальные предшественники -кетоглутарата [33, 187]. Некоторые исследования показывают снижение уровня этих аминокислот во время ишемии [75], что говорит об их метаболизации кардиомиоцитами, однако это мнение разделяется не всеми [49].
При снижении уровня кислорода, в клетке значимо снижается концентрация таурина, поэтому эта аминокислота также может быть рассмотрена, как маркер ишемии [148, 160]. К тому же, у этого вещества предполагают способность защищать миокард от реперфузионного повреждения, в связи с наличием антиапоптотических и антиоксидантныхсвойств [74, 82, 182, 186].
Отдельного упоминания заслуживает аланин, который, даже в условиях недостатка кислорода, вступает в реакцию трансаминирования с пируватом, целью которой становится удаление аминогрупп из кардиомиоцита. Увеличение протекания этой реакции в обратную сторону наблюдается, когда уровень насыщения кислородом в ишемизированной ткани падает ниже 5% [55], что обусловливает увеличение количества аланина в тканях, испытывающих хроническую гипоксию. Однако имеются внутриклеточные депо аланина, из которых он выделяется при ишемии, что также вносит свой вклад в увеличение его концентрации, выводимой из кардиомиоцита [173]. Протекание реакции в сторону образования пирувата может быть также полезной на этапе реперфузии, когда пируват является субстратом для окисления и продукции АТФ, ГТФ и НАДН.
Экзогенное введение аминокислот как компонентов постперфузионной терапии активно обсуждается в литературе [23, 32, 87, 129, 172]. Положительные эффекты введения растворов этих веществ на этапе реперфузии являются также подтверждением их кардиопротективных свойств, хотя не во всех работах они были обнаружены [24]. Вероятно, воздействие экзогенных аминокислот имеет ту же природу, что и эндогенных – анаплеротическое получение промежуточных продуктов ЦТК, а также, возможно, и антиоксидантные свойства, запуск которых опосредуется путём увеличения уровня пирувата и улучшения работы системы глутатиона [49, 88, 172]. Чаще всего в клинической практике применяется введение глутамата или глутамина, в качестве его предшественника, а также аспартата [7]. Однако восполнение запасов других аминокислот, например, серина, аспарагина, глицина и таурина в миокарде возможно при введении экзогенного L-аргинина [150]. Эта способность аминокислот к взаимопревращению с одной стороны, обеспечивает возможность для получения необходимых субстратов при дефиците их притока, с другой, – несколько усложняет интерпретацию забираемых для оценки биохимических проб.
Возможность использования аминокислот в качестве маркеров повреждения миокарда пока не ясны, и оценка их динамики с целью выяснения выраженности ишемии применяется рутинно в клинической практике кардиоанестезиолога, прежде всего, в связи с длительным процессингом проб, не позволяющим проводить мониторинг в реальном времени. Это ограничивает применение метода на данный момент экспериментальными рамками. Одним из вариантов внедрения оценки уровня аминокислот для повседневного использования – использование их в качестве компонентов моделей для выявления вероятности развития осложнений, связанных с ишемическо-реперфузионным повреждением. Подобные попытки предпринимаются. В частности, предложен способ оценки уровня глицина, как предиктора развития стойкой левожелудочковой недостаточности при остром инфаркте миокарда [1]. Там же было отмечено, что развитие левожелудочковой недостаточности совпадает с повышением уровня всех аминокислот в плазме крови, кроме цистеина и гомоцистеина. Для получения окончательного суждения, однако, требуются дальнейшие исследования.
Влияние продления подачи ингаляционных анестетиков на показатели системы кровообращения
Сопоставление изменений гемодинамики выполнено как между тремя созданными группами (1-й, 2-й и 3-й), так и в целом среди пациентов, оперированных в условиях «ингаляционной» (с применением десфлурана или севофлурана) и «неингаляционной» (пропофол) анестезии.
Пациенты всех групп не имели значимых различий по продолжительности ИК и пережатия аорты, а также общей продолжительности оперативного вмешательства (таблица 2). Количество наложенных шунтов, определяющее длительность аноксического периода, в группах также было одинаковым. Эти данные позволяли считать группы сопоставимыми.
Гемодинамические параметры анализировали с учетом основных детерминант производительности сердца: преднагрузки, сократимости и постнагрузки. На первом этапе выполнен сравнительный анализ изменений между группой сравнения (пропофол) и группами 1 и 2 (ингаляционные анестетики) в целом (таблица 3). На втором этапе было произведена оценка гемодинамических изменений между группами, отличавшимися использованными анестетиками (с десфлураном и севофлураном) (таблица 4).
Сократимость миокарда. Базовый показатель сократимости миокарда – сердечный индекс – в исследованных группах до ИК не имел значимых различий. После завершения ИК и основного этапа операции отмечалось значимое повышение показателя (p 0,01), которое происходило синхронно в обеих группах, при этом межгрупповых различий отмечено не было. После окончания операции СИ в группе ингаляционной анестезии оставался стабильным (p 0,05), но в группе сравнения было отмечено значимое снижение уровня этого показателя (p 0,01), что привело к появлению значимых межгрупповых различий (p 0,05) на этом этапе. Однако через 12 часов после окончания оперативного вмешательства в группе ингаляционной анестезии СИ был стабильным, тогда как в группе пропофола наблюдалось увеличение уровня показателя, поэтому различия между группами вновь исчезали (p 0,05). К 24-му часу прибывания в ОРИТ в группе, где применяли ингаляционные анестетики, отмечен значимый прирост СИ (p 0,05). В группе неингаляционной анестезии значимого увеличения не наблюдалось, однако различий между группами не имелось.
На основе величины сердечного индекса возможно было рассчитать и более углублённо изучить сократительные возможности каждого желудочка сердца. При анализе производительной способности левого желудочка по его индексу ударной работы было отмечено значимо большее значение этого показателя до ИК в группе неингаляционной анестезии (p 0,05). Однако после окончания перфузии, в группе ингаляционной анестезии отмечалось значимое нарастание уровня ИРЛЖ (p 0,05), которое привело к отсутствию межгрупповых различий на данном этапе (p 0,05). В этой группе в течение оперативного вмешательства показатель продолжил своё значимое нарастание (p 0,05), тогда как в группе пропофола отмечалось его снижение, которое, однако, оказалось незначимым, что не привело к возникновению межгрупповых различий.
Через 12 часов пребывания в ОРИТ в группе ингаляционной анестезии ИРЛЖ значимо снизился (p 0,05). Такая же картина наблюдалась и в группе неингаляционной анестезии, однако снижение было незначимым (p 0,05), и межгрупповых различий эта динамика также не принесла. На 24-й час послеоперационного периода в обеих группах отмечено повышение уровня показателя, оно было значимым в первой группе (p 0,05), но незначимым во второй. Межгрупповые различия подтверждены не были. Следует отметить, что уровень показателя на всех этапах фиксации данных и во всех группах был ниже принятых референсных значений (44-56 г м-2 сокращ.-1).
Производительная способность правого желудочка сердца на стартовом этапе исследования была значимо больше в группе неингаляционной анестезии (p 0,05). Как и аналогичный индекс работы левого желудочка, ИРПЖ в обеих группах имел тенденцию к значимому увеличению после ИК (p 0,01), что приводило к исчезновению межгрупповых различий (p 0,05). После окончания операции ИРПЖ в обеих группах снижался, хотя и незначимо, и по его уровню группы были сравнимы (p 0,05). После 12-ти часов пребывания в ОРИТ, тенденция к снижению уровня показателя сохранялась, однако, если в первой группе это снижение имело характер незначимого (p 0,05), то в группе пропофола оно было значимо более выраженным (p 0,01), и это приводило к возникновению различий между группами (p 0,05). За последующие 12 часов послеоперационного периода тенденция к снижению сменялась незначимым повышением работы ПЖ в обеих группах, что, однако, приводило к исчезновению межгрупповых различий. За всё время исследования ИРПЖ был ниже нормальных референсных значений (7-10 г м-2 сокращ.-1).
Преднагрузка. Исследованы основные показатели преднагрузки, такие как ЦВД и ДЗЛА. На фоне проводимой инфузионной терапии ЦВД на предперфузионном этапе находилось в пределах нормальных значений (4-10 мм рт. ст.) и не имело различий между группами. После этапа ИК, на фоне инфузионной нагрузки введённым праймом, уровень показателя значимо прирастал в обеих группах (p 0,05), межгрупповых различий не имелось. Послеоперационная динамика показателя характеризовалась постепенным снижением на фоне проводимой терапии, при этом различия между исследуемыми группами не возникали ни на одном из этапов фиксации данных.
Показатель ДЗЛА также не имел значимых различий до начала ИК между группами (p 0,05). После выполнения перфузии и основного этапа операции уровень показателя значимо синхронно вырастал в обеих группах (p 0,05), но не превышал нормальных референсных значений (6-12 мм рт. ст.). Прирост показателя на данном этапе не приводил к возникновению значимых межгрупповых различий. После окончания операции уровень ДЗЛА не имел различий ни в одной из групп, по сравнению с предыдущим этапом. За время первых 24-х часов послеоперационного периода в точках фиксации на 12 и 24 часа имелась тенденция к незначимому снижению показателя в обеих группах; обе группы оставались сравнимыми по значению ДЗЛА за всё время пребывания в ОРИТ (p 0,05).
Постнагрузка. Стартовые значения среднего артериального давления были сравнимы в обеих группах. После окончания ИК также не наблюдалось значимой межгрупповой разницы, при этом имелась тенденция к незначимому снижению уровня показателя как при использовании ингаляционной, так и неингаляционной анестезии. После окончания операции уровень среднего АД незначимо прирастал в обеих группах, однако межгрупповых различий не выявлялось (p 0,05). За первые 12 часов пребывания в ОРИТ у пациентов обеих групп отмечено значимое снижение уровня среднего АД (p 0,05), которое, однако, не достигало значений, меньше референсных (65-80 мм рт. ст.). Это снижение было синхронным и не приводило к появлению различий между группами. К 24-м часам пребывания в ОРИТ уровень показателя возвращался к стартовым значениям, группы были сравнимы между собой (p 0,05).
Индекс ОПСС у пациентов группы, где применяли ингаляционные анестетики, значимо превосходил таковой в группе пропофола (p 0,01). При этом уровень показателя превышал референсные значения (1 200-2 500 дин с см-5 м-2) независимо от методики используемой анестезии. После выполнения основного этапа операции и отключения от ИК было отмечено снижение ИОПСС в обеих исследуемых группах, однако оно было более выраженным в группе ингаляционной анестезии (p 0,01), чем в группе пропофола (p 0,05). При этом межгрупповые различия с более высоким уровнем показателя в группе ингаляционных анестетиков сохранялись и на этом этапе (p 0,05). Ко времени окончания операции нами была отмечена обратная ситуация: в группе неингаляционной анестезии происходило значимое возрастание уровня показателя (p 0,01), приводившее к значимо более высокому уровню ИОПСС в этой группе (p 0,05). При этом в группе ингаляционной анестезии ИОПСС также имел тенденцию к приросту, однако, её выраженность была меньшей, чем в группе сравнения (p 0,05). За первые 12 часов пребывания в ОРИТ динамика ИОПСС характеризовалась переходом к снижению показателя как в одной, так и во второй группе; это снижение было значимым (p 0,05). Межгрупповые различия сохранялись, более высокий уровень ИОПСС фиксировался в группе неингаляционной анестезии (p 0,05). За вторые 12 часов послеоперационного периода динамика снижения в обеих группах сохранялась, но становилась незначимой. Уровень показателя оставался значимо более высоким в группе пропофола (p 0,05).
Оценка выраженности ишемии в период искусственного кровообращения при использовании различных видов анестезии
Изучена динамика лактата, пирувата и лактат-пируватного соотношения в крови, полученной из коронарного синуса сердца до пережатия аорты, перед снятием зажима с аорты и через 30 минут после его снятия. Данные исследовательские точки, по нашему мнению, наиболее оптимально могли отразить наличие и степень выраженности ишемических и реперфузионных процессов в миокарде на различных этапах искусственного кровообращения (таблица 7).
До пережатия аорты уровень лактата в обеих сравниваемых группах (ингаляционные анестетики vs. пропофол) имел значимые различия (p 0,01): он был существенно выше в группе неингаляционной анестезии, хотя этот уровень и не превышал принятых нормальных значений (0,6-1,9 ммоль/л). На высоте аноксии значимый рост лактата (p 0,01) происходил в группе, где применяли ингаляционные анестетики.
В то же время при использовании пропофола роста лактата в этой точке измерений не наблюдалось (p 0,05). Это различие между группами было значимым (p 0,05). На этапе реперфузии нарастание уровня лактата при использовании ингаляционных анестетиков останавливалось, и оставалось равным значению, достигнутому к предыдущей точке исследования. В группе же с пропофолом наблюдалась противоположная картина: резкое значимое увеличение содержания лактата в коронарном синусе (p 0,01). Однако к появлению значимых различий между группами данное повышение не приводило.
Уровень пирувата, определяемый в крови из коронарного синуса до пережатия аорты, не имел различий в исследуемых группах (p 0,05) и не превышал принятых нормальных значений (30-100 мкмоль/л). На высоте аноксии при исользовании десфлурана и севофлурана происходило значимое возрастание уровня пирувата (p 0,01), в то же время в группе с пропофолом уровень пирувата не изменялся по сравнению со стартовым и был значимо меньшим (p 0,01), чем в группе сравнения. На этапе реперфузии уровень пирувата при ингаляционной анестезии не нарастал, тогда, как в группе неингаляционной анестезии происходил рост показателя (p 0,01). Таким образом, за 30 минут реперфузии миокарда уровни пирувата в обеих группах сравнивались за счёт его прироста в группе с пропофолом. Значимых различий, поэтому, между ними не возникало (p 0,05).
Выявленную тенденцию к возрастанию уровня пировиноградной кислоты в коронарном синусе можно объяснить несколькими причинами. Во-первых, можно предположить возникновение нарушения в условиях недостатка АТФ работы системы пируват-дегидрогеназного комплекса, транспортирующего молекулы пирувата в митохондрию. Во-вторых, могло иметь место постепенное угнетение анаэробного пути метаболизма, приводящего к торможению превращения пирувата в лактат, и в-третьих, возможно уменьшение доли реакций трансминирования аланина и пирувата, приводящее к накоплению последнего.
Отмеченная тенденция к нарастанию уровней лактата и пирувата за время ИК сообразуется с данными практически всех исследований, затрагивавших оценку динамики метаболизма миокарда. Однако по нашим данным, эта динамика различна в зависимости от методики анестезии. Мы обратили внимание на более медленный темп роста маркеров ишемии миокарда в крови коронарного синуса при использовании пропофола. Данное обстоятельство могло бы указывать на наличие положительного эффекта от применения пропофола на этапе ИК. Однако при анализе динамики лактат-пируватного соотношения мы увидели несколько иную картину. Стартовое ЛПС при использовании ингаляционных анестетиков было значимо меньше, чем в сравниваемой группе (p 0,01), хотя и превышало принятые референсные значения (до 10). Более высокое значение ЛПС в группе с пропофолом на этом этапе было связано с более высоким уровнем лактата. На этапе аноксии в группе ингаляционной анестезии значимый прирост уровня лактата компенсировался синхронным увеличением пирувата, что приводило к стабильному показателю ЛПС, не имевшему значимого прироста за время пережатия аорты. В группе с пропофолом уровень ЛПС также значимо не менялся, по сравнению со стартовым. Это приводило к сохранению высокого уровня показателя в крови коронарного синуса и значимым различиям между группами. За время реперфузии накопленные уровни лактата и пирувата при использовании ингаляционных анестетиков значимо не менялись, что приводило к отсутствию значимых изменений по сравнению с предыдущим этапом и ЛПС. В группе пропофола отмечался синхронный значимый прирост и лактата и пирувата, что приводило к стабильному уровню ЛПС в крови коронарного синуса и некоторому снижению значимости различий между группами разных видов анестезии.
Описанная выше динамика основных маркеров ишемии отражала глубокие изменения обмена веществ в сердце при ИК. При этом возникло ощущение связи данных изменений с видом анестетика, который мы использовали во время ИК. В связи с этим мы решили проанализировать различия между севофлураном и десфлураном с точки зрения их влияния на метаболизм маркеров ишемии миокарда (таблица 8).
При оценке динамики лактата в крови коронарного синуса нами был отмечен значимо больший его уровень в группе севофлурана, чем десфлурана (p 0,05). Однако содержание метаболита не выходило за пределы референсных значений ни в одной из сравнимаемых групп. По завершении аноксии мы ожидаемо отметили нарастание уровня показателя в обеих группах, однако более выражено лактат повышался при использовании севофлурана, что обусловило увеличение значимости межгрупповых различий (p 0,01) на данном этапе. За 30 минут реперфузии тенденция к нарастанию уровня лактата продолжилась, хотя её темп по сравнению с предыдущим этапом замедлился. При этом значимые межгрупповые различия (p 0,01) сохранились (с более высоким уровнем лактата при примении севофлурана).
Стартовые уровни пирувата не имели отличий между исследуемыми группами (p 0,05), а значения не выходили за пределы референсных. За время аноксии отмечалось значимое синхронное нарастание уровня показателя в обеих группах (p 0,01) с увеличением содержания пировиноградной кислоты в крови коронарного синуса выше нормальных значений. При этом межгрупповых различий на этом этапе не отмечалось, как и на этапе реперфузии. Через 30 минут после снятия зажима с аорты, каких либо изменений в уровне пирувата, по сравнению с предыдущей точкой исследования, нами отмечено не было (p 0,05).
В связи с повышением уровня лактата при стабильных показателях пировиноградной кислоты, их соотношение имело значимо большие значения в группе, где применяли севофлуран. Больший уровень ЛПС отмечен уже в первой анализируемой точке (p 0,01). На этапе аноксии уровень ЛПС был значимо ниже при использовании десфлурана. При этом он не нарастал по сравнению с предыдущей точкой исследования, тогда как при севофлуране отмечен, хотя и незначимый, но заметный прирост показателя, что приводило к сохранению различий между группами (p 0,01). Во время реперфузии межгрупповые различия сохранялись (p 0,01), хотя прирост уровня ЛПС в группе с десфлураном имел место (p 0,05), а в группе севофлурана значимой динамики показателя не было.
Согласно результатам статистического анализа, динамика лактата и пирувата при использовании двух различных ингаляционных анестетиков имела отличия. Прежде всего, обратило на себя внимание большее по величине ещё до этапа пережатия аорты содержание лактата в коронарном синусе в группе, где применяли севофлуран. На основном этапе операции и во время реперфузии прирост уровня данного показателя был более значимым, чем в группе десфлурана. При этом надо отметить, что тенденция к увеличению содержания лактата в крови за время ИК имела место при использовании обоих анестетиков, что не явилось неожиданным. Также стоит заметить, что различия в уровне ЛПС при использовании различных ингаляционных анестетиков в большей степени определялись содержанием именно лактата, тогда как уровень пировиноградной кислоты в крови коронарного синуса имел синхронную тенденцию к повышению независимо от выбранного анестетического препарата.
Таким образом, несмотря на отсутствие клинических различий по частоте развития ППСН в постперфузионном периоде, анализ изменений продуктов метаболизма в сердечной мышце продемонстрировал, что анестетики, при их введении в контур ИК, всё же оказывали, причем разное, воздействие на миокард.