Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 13
1.1. Современные представления о тотальной внутривенной анестезии... 13
1.2. Подходы фармакокинетического и фармакодинамического моделирования 17
1.3. Управление тотальной внутривенной анестезией по концентрации ... 19
1.3.1. Особенности фармакокинетических моделей введения пропофола 20
1.3.2. Особенности управления анальгетическим компонентом анестезии 22
1.3.3. Контроль тотальной внутривенной анестезии 23
1.4. Методы исследования состава выдыхаемого воздуха и крови 25
1.5. Заключение 34
ГЛАВА 2. Изучение гипнотического компонента анестезии 36
2.1. Материалы и методы исследования 36
2.1.1. Исследование состоятельности фармакокинетической модели с помощью газовой хромато-масс-спектрометрии 36
2.1.2. Определение применимости полупроводниковых адсорбционных датчиков для контроля и управления гипнотическим компонентом анестезии 40
2.1.3. Определение возможности использования мембранного сепараторного интерфейса для интраоперационного определения концентрации пропофола в крови 46
2.2. Результаты исследования и их обсуждение 49
2.2.1. Сравнение целевой концентрации пропофола с измеренными
концентрациями в крови и выдыхаемом воздухе з
2.2.2. Экспериментальное применение полупроводниковых адсорбционных датчиков для определения концентрации пропофола в газовой смеси 60
2.2.3. Сравнение динамики концентрации пропофола в выдыхаемом воздухе с глубиной гипнотического компонента анестезии 66
2.2.4. Сравнение газовой хромато-масс-спектрометрии и масс-спектрометрического мембранного сепараторного интерфейса при определении концентрации пропофола в крови 68
ГЛАВА 3. Изучение анальгетического компонента анестезии 71
3.1. Материалы и методы исследования 71
3.1.1 Определение применимости непрямой калориметрии для мониторинга адекватности анестезии 71
3.1.2. Исследование качества анальгезии при введении фентанила по концентрации 73
3.2. Результаты исследования и их обсуждение 74
3.2.1. Исследование применимости непрямой калориметрии в качестве элемента интраоперационного мониторинга 74
3.2.2. Сравнение качества анальгезии при управлении введением фентанила по концентрации и по традиционной методике 79
ГЛАВА 4. Заключение 84
Выводы 91
Практические рекомендации 92
Список сокращений и условных обозначений 93
Список литературы
- Управление тотальной внутривенной анестезией по концентрации
- Определение применимости полупроводниковых адсорбционных датчиков для контроля и управления гипнотическим компонентом анестезии
- Определение применимости непрямой калориметрии для мониторинга адекватности анестезии
- Исследование применимости непрямой калориметрии в качестве элемента интраоперационного мониторинга
Управление тотальной внутривенной анестезией по концентрации
Современные представления об общей неингаляционная анестезии получили свое развитие в начале XX века в Санкт-Петербурге. Внутривенную гедоналовую анестезию назвали «русский наркоз», ее открытие и внедрение в практику связано с именами Н.П. Кравкова, СП. Федорова и А.П. Еремича [25]. Началом эры современной общей неингаляционной анестезии можно считать 1936 год, когда начал применяться тиопентал натрия. Развитие в 1980-х годах таких наук, как фармакокинетика и фармакодинамика, описывающих свойства препаратов и их взаимодействие, а также появление короткодействующих препаратов придало общей неингаляционной анестезии современный вид [23, 25, 63].
В 1986 году в клиническую практику вошел пропофол. Физико химические свойства такие как липофильность, обеспечивающая его быстрое проникновение в ЦНС и, вследствие этого, быстрые индукция анестезии и пробуждение, короткий период полувыведения, отсутствие фармакологически активных метаболитов и быстрое выведение из организма сделали пропофол наиболее часто используемым гипнотиком для индукции и поддержания общей неингаляционной анестезии в настоящее время [70, 99]. Однако в настоящее время анестезиологи отдают предпочтение современным ингаляционным анестетикам - более 70% анестезий во всем мире проводится с использованием севофлурана и десфлурана [16, 69, 102]. Одной из причин такого значительного преобладания ингаляционных анестетиков, вероятно, является возможность определения их концентрации на вдохе и выдохе пациента, а также использование концепции минимальной альвеолярной концентрации. Эти инструменты не только обеспечивают безопасность пациента, но позволяют быстро управлять глубиной гипнотического компонента анестезии [62, 76]. Дозу введения неингаляционных анестетиков определяют, по большей части, рассчетным методом, а контролировать и управлять глубиной гипнотического компонента анестезии возможно по клинической картине и с помощью косвенных методов, основанных на преобразовании сигналов электроэнцефалографии (ЭЭГ) и вызванных потенциалов [91, 113].
Существует несколько техник введения препаратов для поддержания гипнотического компонента ТВА пропофолом.
Периодическое болюсное введение анестетика является наиболее простым способом, однако при этом невозможно гарантировать стабильность концентрации препарата в крови и, соответственно, постоянство достигнутого эффекта (необходимая глубина гипнотического компонента). При введении пропофола с помощью этой методики вследствие значительных перепадов концентраций возможно развитие относительной передозировки с эпизодами гипотензии, а также периодов недостаточности гипнотического компонента, вплоть до интраоперационного пробуждения [38, 44, 83, 126].
Непрерывная инфузия препарата позволяет поддерживать относительно постоянную концентрацию в крови, что снижает вероятность развития побочных эффектов, снижает количество введенного препарата и способствует более быстрому пробуждению пациента по окончании анестезии [73, 126]. Существует несколько схем введения пропофола с помощью непрерывной инфузии, управляемой вручную. Одним из примеров является так называемая схема «10-8-6», при которой после изначального болюсного введения пропофола в дозе 1мг/кг производится дальнейшее введение по 10 минут со скоростью 10 мг/кг/ч, затем 8 мг/кг/ч и далее - 6 мг/кг/ч. Считается, что введение пропофола по данной схеме наилучшим образом соответствует его фармакокинетике (изначально высокая скорость обеспечивает быстрое насыщение и компенсирует быстрое распределение, дальнейшее снижение скорости учитывает медленное перераспределение и клиренс) и поддерживает плазменную концентрацию в районе 3 мкг/мл [11, 73]. Наиболее эволюционно поздним способом введения препаратов применяемым для общей неингаляционной анестезии является инфузия, управляемая по целевой концентрации (ИНК, англ. - «target controlled infusion»). Теоретическими предпосылками развития данного метода стали формулирование концепций многокамерных ФК моделей, контекст-чувствительного периода полувыведения, разработка собственно ФК моделей для введения препаратов [11, 25].
В отличии от ингаляционных анестетиков, концентрации которых измеряются на вдохе и выдохе, при введении неингаляционных анестетиков, невозможно определить их концентрации в плазме крови в режиме реального времени. Невозможно и регулирование скорости введения препарата для поддержания желаемой целевой концентрации, то есть прицельное управление тем или иным компонентом ТВА. Предполагается, что оптимальное дозирование препарата в данном случае может быть достигнуто посредством использования ФК модели, т. н. «внутривенного испарителя» [69]. Современные компьютеризированные устройства представляют собой инфузоматы со встроенным программным обеспечением, в котором прописаны опубликованные ФК модели. Первой коммерчески доступной системой стала система Diprifusor (Zeneca) и была предназначена только для введения пропофола [70, 108]. На данный момент коммерчески доступны инфузоматы со встроенными ФК моделями для пропофола и ремифентанила. Существуют компьютерные программы (Stanpump, Anesthfusor и др.), позволяющие управлять инфузоматом посредством персонального компьютера. Однако, данные программы, включающие множество ФК моделей (для большинства используемых неингаляционных анестетиков, опиоидов и миорелаксантов), по заявлению создателей, могут быть использованы только в научных целях и в учебных, для понимания фармакокинетики препаратов [97, 122].
Определение применимости полупроводниковых адсорбционных датчиков для контроля и управления гипнотическим компонентом анестезии
Из приведенной таблицы следует, что во время поддержания анестезии в обеих группах, согласно показателю БСИ, гипнотический компонент в целом поддерживался в рекомендуемых производителем BIS-монитора границах, однако у пациентов второй группы наблюдали тенденцию к постепенному углублению анестезии. На третьем и четвертом этапах различия показателей БСИ между группами были статистически значимыми (U = 2,8; z = -3,54; р 0,05). То есть, по всей вероятности, у пациентов II группы наблюдалось постепенное повышение концентрации пропофола в крови, несмотря на использование ФК модели. Это предположение подтверждается литературными данными, свидетельствующими о наличии сильной функциональной связи между показателями глубины анестезии и концентрацией пропофола в крови [90]. В данном случае постепенное повышение концентрации может быть связано как со спицификой рассчета тощей массы тела у пациентов с избыточной массой тела ФК моделью, так и непосредственно влиянием физиологических особенностей пациентов II группы на фармакокинетику пропофола.
Для сравнения применен критерий % Пирсона, было выявлено статистически значимое различие количества необходимых коррекций целевой концентрации между группами: % =25,56, df=3, р 0,001. Из приведенного сравнения видно, что для предотвращения передозировки пропофола, несмотря на использование системы ИЦК при проведении анестезии пациентам II группы, было необходимо более частое вмешательство анестезиолога в алгоритм ФК модели для корректировки целевой концентрации.
В целом проведенное межгрупповое сравнение значений БСИ и количества понадобившихся коррекций целевой концентрации свидетельствует о не вполне корректной работе ФК модели и о целесообразности интраоперационного исследования действительных концентраций пропофола для повышения безопасности пациентов при ТВА.
Затем перешли непосредственно к анализу концентраций пропофола в изучаемых средах у пациентов I группы. Результаты представлены на основании данных, полученных за 21 анестезию, во время которых четырехкратно производили забор крови и выдыхаемого воздуха для анализа концентрации пропофола с помощью газовой хромато-масс-спектрометрии. В общей сложности было проанализировано по 84 пробы каждой среды. Сравнение вариабельности рассчетной концентрации пропофола, и вариабельности концентраций в крови и выдыхаемом воздухе, полученных с помощью газовой хромато-масс-спектрометрии проводили посредством корреляционного анализа.
Во всех анестезиях у пациентов I группы после индукции БСИ оставался в желаемом интервале, без стойкой тенденции к проявлениям недостаточности гипнотического компонента или углубления анестезии (рис. V).
Коррекции целевой концентрации пропофола производили в случаях выхода БСИ за пределы 40-60. В девяти анестезиях коррекций не потребовалось, в шести - произвели одну коррекцию целевого значения, в шести - две. Все случаи коррекции происходили на 1-м или 2-м этапах исследования. Ни в одной из проведенных пациентам первой группы анестезий более двух коррекций целевой концентрации пропофола не потребовалось. Данные межгруппового сравнения представлены в таблице 4.
По рисунку 8 видно, что зависимость переменных носит линейный характер, соблюдено условие гомоскедастичности. При проверке распределения показателей с помощью описательной статистики выяснили, что оно является близким к нормальному. Объем выборки репрезентативен, выборка носит сплошной характер. Таким образом были соблюдены все критерии для применения коэффициента корреляции Пирсона.
Коэффициент корреляции Пирсона для плазменной и целевой концентрации пропофола пациентов первой группы составил г=0,936; р 0,01; п=84. Полученное значение коэффициента г свидетельствует о сильной связи между исследованными признаками.
С помощью on-line калькулятора (http://vassarstats.net/rho.html) был рассчитан доверительный интервал для коэффициента корреляции Пирсона. На основании z-преобразования Фишера, согласно полученному коэффициенту г и объему выборки, 95% доверительный интервал составил rho=0,903-0,956. С помощью on-line калькулятора было определено, что полученный коэффициент корреляции соответствует выборочному (р 0,0001 для двустороннего теста).
Аналогичным образом проведен корреляционный анализ концентрации пропофола в крови и выдыхаемым воздухе (рис. 9).
Из представленной скаттерограммы следует, что в данном случае также применим параметрический критерий Пирсона, который составил г=0,937; р 0,01; п=84, что свидетельствует об очень сильной связи между исследуемыми признаками. Рассчитанный аналогично предыдущему сравнению 95%-й доверительный интервал коэффициента корреляции составил rho=0,905-0,958. Определено, что полученный коэффициент корреляции соответствует выборочному (р 0,0001).
Для большей наглядности интерпретации полученных во время статистической обработки данных и формулирования промежуточного итога, для каждого коэффициента корреляции Пирсона был определен коэффициент детерминации г2, который показывает какую долю вариабельности одного показателя способна объяснить вариабельность второго показателя.
Можно заключить, что у пациентов с ИМТ менее 37 кг м , вариабельность показателя «концентрация пропофола в выдыхаемом воздухе» объясняет 87,8% ( =0,8779) вариабельности показателя «концентрация пропофола в плазме крови». Для пациентов этой группы справедливо утверждение о том, что вариабельность показателя «целевая концентрация пропофола» на 87,6% определяет вариабельность показателя «концентрация пропофола в плазме крови».
Определение применимости непрямой калориметрии для мониторинга адекватности анестезии
Важным преимуществом мониторинга V02 в сравнении с неинвазивным измерением АД, часто используемым в качестве стресс-маркера, является меньшая дискретность измерения (несколько дыхательных циклов) и в этой связи меньшее время отклика на развивающиеся изменения. Во время реакции организма на хирургическую травму при недостаточной анестезиологической защите стойкое нарастание V02 происходило в течение нескольких (4-5) дыхательных циклов, что при ЧДД 10-12 в минуту во время плановых оперативных вмешательствах составляет 25-30 с. Неинвазивное АД, согласно методике, следует измерять не реже, чем раз в 5 минут. Каждое измерение занимает 40-60 с, таких измерений для определения стойкости изменений необходимо провести последовательно 2-3, то есть время отклика для неинвазивного АД составляет не менее 1-9 минут. Это может приводить к задержке реакции анестезиолога на эпизод неадекватности анестезии. ЧСС, измеряемая постоянно, несомненно, также реагирует на избыточную хирургическую стимуляцию, однако, в нашем исследовании это регистрировалось не всегда (ЧСС регистрировали по пульсоксиметру в связи с невозможностью определения по ЭКГ ввиду наводки при длительном использовании коагуляции). Пример скорости реакции VO2 и АДср на хирургическую травму представлен на рисунке 18. (анарт ст)
На рисунке 19 стрелкой «3» обозначено время введения 0,1 мг фентанила в ответ на гипертензию, расцененную как проявление недостаточной анальгезии. Это привело к снижению АДср, однако, снижение VO2 было незначительным и кратковременным, а затем продолжился рост показателя, что может быть трактовано как особенность методики болюсного введения фентанила (быстрое снижение эффективной концентрации после болюса) и подчеркивает недостаточную информативность неинвазивного измерения АД как критерия адекватности анестезии.
Полученные результаты позволяют заключить, что НК, в частности VO2, может быть использована для оценки стресс-ответа на хирургическую травму. Несмотря на некоторые ограничения, преимуществами данного метода являются неинвазивность, меньшая дискретность измерения, невосприимчивость к помехам от систем диатермокоагуляции.
Дальнейшим направлением исследования стало изучение качества анестезиологической защиты организма от хирургического воздействия при управлении анальгетическим компонентом разными способами с помощью НК и используемым для оценки ноцицептивно-антиноцицептивной системы SPI. 3.2.2. Сравнение качества анальгезии при управлении введением фентанила по концентрации и по традиционной методике
Анализ полученных результатов был начат со сравнения групп и определения их сопоставимости. В качестве критериев сравнения были выделены пол, возраст, индекс массы тела, степень тяжести состояния по ASA. Распределение пациентов в анализируемых группах по этим критериям представлено в таблице 9.
Сравнение групп с применением t-критерия Стьюдента (р 0,95) по возрасту и по полу с применением критерия х (Р 0,7) не выявило статистически значимых различий между ними.
Из-за небольшого объема выборки (по 30 пациентов) внутри- и межгрупповое сравнение исследуемых параметров производилось с использованием непараметрических критериев. Для внутригруппового попарного сравнения этапов использовался критерий Уилкоксона для связанных выборок; для межгруппового сравнения одноименных этапов использовался критерий Манна-Уитни, данные представлены в виде медианы и 1-го и 3-го квартилей.
При анализе полученных данных сначала провели внутри- и межгрупповое сравнение динамики АДср и ЧСС между показателями, зафиксированными до начала оперативного вмешательства и на исследуемых стрессогеннных этапах. Для каждой анестезии определяли медиану АДср и ЧСС за этап, совокупность медиан 30-и анестезий представлена в таблице 10.
При внутригрупповых сравнениях динамики показателей выявлено, что в обеих группах показатели на 1-ми 2-м этапах оперативного вмешательства статистически значимо отличались, от измеренных до начала операции. Для I группы - 1-й и 2-й этапы по АДср соответственно Т=21; Z=-3,636; р 0,001; и Т=2,5; Z=-3,39; р=0,001; по ЧСС - соответственно Т=10; Z=-3,643; р 0,001 и Т=20; Z=-3,061; р=0,002. Для II группы - 1-й и 2-й этапы по АДср соответственно Т=24,2; Z=-2,193; р=0,002; и Т=18,2; Z=-3,108; р=0,002; по ЧСС - соответственно Т=2; Z=-2,94; р=0,003; и Т=3,8; Z=-2,51; р=0,012. Полученные результаты свидетельствуют о том, что применение ИЦК фентанила с поддержанием субмаксимальной (по данным Shafer et al, 1992) концентрации 7-8 нг/мл не исключило развития гипердинамической реакции системы кровообращения в ответ на интенсивное хирургическое воздействие.
При межгрупповом сравнении на этапе до оперативного вмешательства статистически значимых различий между АДср и ЧСС в группах выявлено не было. Значимые различия между группами по АДср и ЧСС выявлены во время 1-го и 2-го этапов.
Таким образом, несмотря на статистически значимые изменения ЧСС и АДср во время стрессогенных этапов в сравнении с показателями до оперативного вмешательства в обеих группах, при межгрупповом сравнении получено, что во II группе, где применялась ИЦК фентанила, выраженность гипердинамической реакции организма на хирургическое воздействие была статистически значимо ниже чем в I группе, в которой вводили фентанил по традиционной упреждающей методике.
Показатели VO2 и SPI относительны, т.е. их динамику оценивали по значениям, зафиксированным до начала исследуемых этапов. В состоянии условного равновесия, проводили серию измерений, полученные значения принимались за точку отсчета. Дальнейшее изменение относительно первоначальных значений использовали для мониторинга. Значения обоих показателей в каждом клиническом случае закономерно варьировали, нас же интересовали не абсолютные значения, а их сравнение между этапами и исследуемыми группами. В связи с этим для удобства статистического анализа и наглядности представления были использованы массивы данных, нормированные по минимальному значению, т.е. для каждого случая массивы сравниваемых показателей были разделены на их значения «до начала исследования», соответственно точкой отсчета была «1», а каждое представленное в таблице значение демонстрирует прирост показателя в долях к единице. Результаты исследования VO2 и SPI в группах представлены в таблицах 11 и 12 соответственно.
Исследование применимости непрямой калориметрии в качестве элемента интраоперационного мониторинга
Клинический пример: При проведении ТВА пропофолом по ЦК под контролем БСИ на заключительном этапе оперативного вмешательства (гемостаз при трансназосфеноидалъном удалении аденомы гипофиза), при отсутствии гемодинамических проявлений неадекватности анестезии, невозможности контроля адекватности анестезии по мимике, слезотечению (операционное поле), без предшествовавшего снижения ЦК пропофола произошло постепенное нарастание БСИ. Подъем БСИ мог быть связан как со снижением эффективных концентраций гипнотика, опиоида и миорелаксанта (мониторинг нейромышечной проводимости не осуществлялся) так с артефактом измерения. В связи с угрозой пробуждения пациента (БСИ судя по рисунку превысил 80) до удаления зеркал Кушинга анестезиологом введено болюсно 50 мг пропофола. Как видно по рисунку, введение такой дозы изначально привело к снижению БСИ до 20, а впоследствии значительно продлило время выхода пациента из анестезии.
Мониторинг концентрации пропофола в режиме реального времени (не осуществлялся), возможно, повлиял бы на тактику анестезиолога.
Полученные с помощью МСИ масс-спектры пропофола в крови пациента позволили в течение минуты определить его концентрацию крови. Полученную с помощью МСИ концентрацию сравнивали с концентрацией, определенной газовой хромато-масс-спектрометрией методом Бланда-Алтмана. Результаты сравнения показали, что МСИ не уступает «золотому стандарту» определения микроколичеств веществ. Относительная простота использования интерфейса, отсутствие пробоподготовки и возможность приблизить получение результата исследования к операционному столу делает данный метод применимым не только для непосредственного контроля и управления анестезией, но и для дальнейшего совершенствования методики управления ТВА по концентрации. По данным литературных источников в настоящий момент перспективными в ФК/ФД моделировании являются подходы, основанные на статистическом прогнозировании (в частности байесовском). Считается, что при использовании подобных моделей каждое определение действительной концентрации препарата в крови увеличивает точность дальнейшего прогнозирования. Таким образом, доказанная возможность определения концентрации препарата в крови с помощью МСИ непосредственно у операционного стола приведет к повышению стабильности анестезии и безопасности пациента. Следующей задачей исследования было определение целесообразности управления анальгетическим компонентом ТВА по концентрации и поиск новых информативных средств для мониторинга адекватности анестезии.
Первоначально была подтверждена возможность применения ПК в качестве интегрального инструмента оценки адекватности анестезии, что ранее предлагалось рядом авторов [2, 9, 13]. Существуют диаметрально противоположные мнения о приемлемости применения показателей энергообмена для мониторинга состояния пациента во время общей анестезии. Основным ограничением применения интраоперационного использования ПК считают, в том числе, невозможность ее применения во время анестезии, так как при этом не удается достичь устойчивого состояния показателей гомеостаза. Существуют мнения, что показатели газообмена не способны реагировать на предъявляемый хирургический стимул достаточно быстро и интенсивно для того, чтобы использовать их в качестве критерия адекватности анестезии.
Для подтверждения применимости ПК был выбран трансназосфеноидальный хирургический доступ в связи с наличием хорошо изученных стрессогенных этапов. Этапы сопровождаются интенсивной ответной реакцией организма даже несмотря на заблаговременное введение увеличенных доз опиоидных анальгетиков. Полученные результаты о статистически значимом повышении VO2 начинавшемся с началом первого этапа и заканчивавшемся к концу анестезии, в том числе временная связь этого повышения с этапами, полученная у нескольких пациентов при анализе результатов с помощью графиков; конкордантные изменения «классических» показателей адекватности анестезии позволили подтвердить возможность использования ПК в качестве компонента мониторинга адекватности анестезии. Были продемонстрированы преимущества такого метода мониторинга - небольшая дискретность измерения (каждый дыхательный цикл), устойчивость к электрическим помехам. В ряде литературных источников, в том числе в работах коллектива кафедры (анестезиологии и реаниматологии) ВМедА им. СМ. Кирова обсуждались различные техники обеспечения анальгетического компонента общей анестезии (введение по времени, упреждающее введение) [19]. Во многих источниках управление введением опиоидов по концентрации описывается как наиболее эффективный метод центральной анальгезии, однако работ, непосредственно посвященных его изучению, не много [35]. Небольшое количество исследований связано в основном с отсутствием коммерчески доступной фармакокинетической модели введения фентанила и объективных критериев, используемых для оценки активности ноцицептивной-антиноцицептивной системы.
Выбранная нами модель трансназосфеноидального хирургического доступа позволила сравнить качество различных методик анальгезии в условиях интенсивной хирургической стимуляции на известных стрессогенных этапах. Полученные результаты сравнения двух методик с помощью НК, SPI и показателей гемодинамики продемонстрировали, что при незначительно большей общей дозе фентанила интенсивность проявления стресс-ответа была ниже (статистически значимо) в группе управления по концентрации. При этом время выхода из анестезии пациентов группы с управлением по концентрации, хотя и статистически не значимо, было больше. Таким образом, было продемонстрировано преимущество методики введения фентанила по концентрации и целесообразность ее использования при оперативных вмешательствах, связанных со значительной ноцицептивной стимуляцией. Целесообразность ее использования во время менее стрессогенных и, главное, во время длительных оперативных вмешательств (в связи с долгим контекст-чувствительным периодом полувыведения фентанила) требует дальнейшего изучения.