Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Септическая энцефалопатия как структурно-функциональный компонент сепсиса 9
1.1 Современные концепции патогенеза септической энцефалопатии 9
1.2 Оценка автономной регуляции кровообращения при сепсисе 20
1.3 Биохимические маркеры повреждения нервной системы при сепсисе 28
Глава 2. Материалы и методы исследования 32
2.1 Дизайн исследования 32
2.2 Методы исследования 41
Глава 3. Особенности гемодинамики у пациентов с септической энцефалопатией 53
3.1 Изменения гемодинамики в зависимости от клинического варианта септической энцефалопатии 53
3.2 Регуляция гемодинамики у пациентов с септической энцефалопатией 56
Глава 4. Изменения биохимических маркеров системной воспалительной реакции и повреждения головного мозга у пациентов с септической энцефалопатией и их взаимосвязь с центральной регуляцией кровообращения 69
4.1 Изменения биохимических маркеров системной воспалительной реакции у пациентов с септической энцефалопатией, их взаимосвязь с гемодинамикой и клиническим вариантом септической энцефалопатии 69
4.2 Изменения сывороточного уровня протеина S100B у пациентов с септической энцефалопатией, его взаимосвязь с локализацией первичного очага инфекции, параметрами системной гемодинамики, их вариабельностью и клиническим вариантом септической энцефалопатии 77
Заключение 83
Выводы 90
Практические рекомендации 91
Сокращения 92
Список литературы
- Оценка автономной регуляции кровообращения при сепсисе
- Методы исследования
- Регуляция гемодинамики у пациентов с септической энцефалопатией
- Изменения сывороточного уровня протеина S100B у пациентов с септической энцефалопатией, его взаимосвязь с локализацией первичного очага инфекции, параметрами системной гемодинамики, их вариабельностью и клиническим вариантом септической энцефалопатии
Введение к работе
Актуальность изучения сепсиса связана с увеличением тяжести состояния пациентов, с возрастанием сложности управления ситуацией, что в итоге приводит к прогрессирующему развитию полиорганной недостаточности.
Одним из проявлений органной дисфункции, ассоциированной с сепсисом, является
септическая энцефалопатия, характеризующаяся многоликостью клинических проявлений и
недостаточной изученностью патогенеза. Широким является и спектр неврологических
исходов: пациенты с нетяжёлой формой септической энцефалопатии, вероятно,
восстанавливаются полностью, в то время как у выживших после тяжёлого сепсиса может быть дефицит. Летальность от тяжёлого сепсиса и септического шока составляет в среднем 50%, хотя вряд ли она обусловлена именно поражением головного мозга. В то же время самая высокая летальность при сепсисе отмечается в тех случаях, когда имеет место тяжёлая мозговая дисфункция.
В настоящее время септическую энцефалопатию рассматривают как общемозговую дисфункцию, вызванную системной воспалительной реакцией и не связанную с печёночной или почечной недостаточностью, прямой инфекцией или иной патологией головного мозга. Встречаемость церебральной дисфункции при сепсисе колеблется по разным данным от 23 до 70 %. Наиболее часто при септической энцефалопатии наблюдается качественное нарушение сознания — «ассоциированный с сепсисом делирий». Типичны дезориентация, ажитация, миоклонии, тремор, астериксис при отсутствии явного фокального дефицита. Хотя признаком септической энцефалопатии может быть и угнетение сознания от оглушения до глубокой комы. Важно и то, что снижение уровня сознания нередко связано с нарастанием нарушений гемодинамики.
Достаточно часто головной мозг является первым органом, дисфункция которого клинически проявляется при сепсисе. При этом диагноз нередко трудно поставить. Необходимо исключать структурное, метаболическое, токсическое и инфекционное поражение головного мозга. Считается, что точная клиническая оценка состояния функции мозга при септической энцефалопатии наиболее важна, хотя необходимые диагностические приёмы ограничены и требуют дальнейшей верификации в клинических исследованиях.
Особый интерес представляет определение возможной поломки механизмов центральной регуляции кровообращения как определяющего звена в развитии полиогранной недостаточности и прогрессировании мозговой дисфункции. С этих позиций представляется достаточно важным изучение регуляторных механизмов головного мозга при различных формах септической энцефалопатии с целью оценки адаптационных возможностей организма,
прогноза течения заболевания и его исхода, подбора способов коррекции интенсивной терапии тяжёлого сепсиса у конкретного пациента.
Цель исследования: Определить характер нарушений регуляции кровообращения у пациентов с разными клиническими вариантами септической энцефалопатии и их связь с системной воспалительной реакцией и тяжестью поражения головного мозга при сепсисе.
Задачи исследования:
-
Исследовать основные параметры кровообращения (частота сердечных сокращений, ударный объем, сердечный индекс, сердечный выброс, амплитуда пульсации периферических сосудов) у пациентов с различными вариантами септической энцефалопатии.
-
Определить характер изменений центральной регуляции кровообращения у пациентов с различными вариантами септической энцефалопатии по вариабельности параметров гемодинамики.
-
Оценить изменения центральной регуляции гемодинамики во взаимосвязи с биохимическими маркерами системного воспаления (прокальцитонин, С-реактивный белок) у пациентов с септической энцефалопатией.
-
Исследовать центральную регуляцию гемодинамики во взаимосвязи с изменением биохимического маркера повреждения клеток головного мозга (протеин S100B) у пациентов с септической энцефалопатией.
Объект исследования: пациенты с диагностированным тяжёлым сепсисом и септическим шоком согласно клиническим критериям Согласительной конференции Американской коллегии торакальных хирургов и общества специалистов интенсивной терапии (1992 г., г. Чикаго, США)
Предмет исследования: септическая энцефалопатия как одно из проявлений органной дисфункции при сепсисе и её взаимосвязь с показателями центральной гемодинамики и биохимическими изменениями в сыворотке крови.
Научная новизна исследования: доказана целесообразность клинического разделения септической энцефалопатии на два варианта (гипоактивный делирий и гиперактивный делирий) в рамках оценки тяжести состояния пациента с сепсисом. Дополнены сведения об изменении вариабельности параметров центральной гемодинамики у пациентов с сепсисом. Впервые определён характер нарушений центральной, вегетативной и метаболической регуляции кровообращения при различных клинических вариантах септической энцефалопатии. Установлено, что резкое снижение вариабельности основных параметров гемодинамики по типу «автономного отказа» характерно для гипоактивной формы септического делирия, что
коррелирует с увеличением содержания в крови биохимических маркеров повреждения головного мозга и системной воспалительной реакции, с оценкой тяжести состояния пациента по интегральным шкалам и летальностью. Определены значимые изменения в биохимических и гемодинамических показателях при развитии септической энцефалопатии.
Практическая значимость: в клиническую практику предложен алгоритм оценки состояния больного с сепсисом с использованием метода CAM-ICU и Ричмондской шкалы ажитации и седации дополнительно к шкалам SOFA и SSS. Обращено внимание клиницистов на особую насторожённость по отношению к пациентам с гипоактивной формой септического делирия как имеющим плохой прогноз болезни, склонность к быстрой декомпенсации в регуляции кровообращения. При оценке состояния больного с септической энцефалопатией рекомендовано использовать определение типа регуляции кровообращения по вариабельности параметров гемодинамики и содержание в плазме белка S100B как взаимосвязанных маркеров повреждения головного мозга при сепсисе.
Положения, выносимые на защиту:
-
Характер изменений гемодинамики при развитии септической энцефалопатии варьирует в зависимости от клинического варианта сепсис-ассоциированного делирия.
-
Нарушения центральной регуляции кровообращения при септической энцефалопатии обусловлены диффузным поражением головного мозга и снижением его адаптивных функций.
-
Гипоактивный делирий является наиболее тяжёлой формой церебральной дисфункции при развитии системного воспаления, для которой характерно выраженное угнетение как вегетативной, так и гуморально-метаболической регуляции кровообращения.
Апробация работы.
Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на 19 Конгрессе Европейского общества интенсивной медицины (г. Барселона, Испания, 2006 г), 12 Съезде Федерации анестезиологов и реаниматологов России (г. Москва, Россия, 2010 г.), Мемориале Б.Д. Зислина (г. Екатеринбург, Россия, 2014 г).
Публикации
По теме диссертации опубликовано двенадцать работ, в том числе три статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования результатов диссертаций на соискание учёной степени кандидата наук.
Структура и объем диссертации
Оценка автономной регуляции кровообращения при сепсисе
Воздействие цитокинов на головной мозг. Системная воспалительная реакция при сепсисе считается одним из основных патогенетических факторов развития септической энцефалопатии [132, 159, 207]. Провоспалительные цитокины, выброшенные активизированными нейтрофилами и моноцитами, включают интерлейкин 1(IL-1 и IL-1), интерлейкин 6 (IL-6) и фактор некроза опухолей (TNF-). IL-1 может стимулировать вагусную афферентацию, которая оказывает влияние на ствол мозга, лимбические и гипоталамические структуры, вызывая так называемое «болезненное поведение», характеризующееся сниженной активностью, анорексией, снижением настроения и познавательной деятельности [50, 51, 110]. IL-1 также стимулирует производство простагландина E2 мозговыми эндотелиальными клетками, что вызывает лихорадку и активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси [107]. IL-1 может непосредственно оказать влияние на множество мозговых ядер в так называемых околожелудочковых органах (сircumventricular organs), которые не защищены гематоэнцефалическим барьером, включая область postrema и сосудистые сплетения желудочков мозга. Активация этих структур может изменить функцию лимбической системы, в частности миндалин и гипоталамуса, вызывая не только депрессию и анорексию, но и другие психоэмоциональные расстройства. При этом нельзя исключить, что прогрессирующее нарушение функции гипоталамуса играет ключевую роль в развитии нарушений центральной регуляции гемодинамики при системной воспалительной реакции.
Выброс TNF- изменяет метаболизм триптофана в мозге, что приводит к увеличению синтеза кинуринина, который затем трансформируется в нейротоксическую хинолиновую кислоту, и уменьшению синтеза серотонина. Эти биохимические изменения также связаны с эмоциональной депрессией [121].
Исследование Gautron L. et al. (2002) показало, что периферическое воспаление приводит к активации сигнального трансдьюсера и активатора транскрипции – 3 (STAT-3) сначала в клетках головного мозга, расположенных вблизи гематоэнцефалического барьера, а затем всюду в большой части паренхимы головного мозга при посредничестве провоспалительных цитокинов [85]. Поскольку активизированные клетки, как оказалось, были астроцитами, это исследование фактически иллюстрирует нарушение нейронально-астроцитарных взаимодействий в ответ на системное воспаление, что, возможно, является одной из причин развития ассоциированного с сепсисом делирия.
1.1.2 Нарушение гематоэнцефалического барьера, межнейрональных и глиально-нейрональных отношений. Системная реакция на инфекцию включает в себя комплекс организованных и последовательных взаимодействий между иммунной, автономной нервной, нейроэндокринной и поведенческой системами [44, 45, 49, 101, 162, 207].
Эндотелий капилляров головного мозга является важнейшей составной частью гематоэнцефалического барьера [142]. И нет сомнения, что гематоэнцефалический барьер, который поддерживает гомеостатическую среду для клеток головного мозга, изменяет свою проницаемость при сепсисе в течение первых нескольких часов после появления в крови эндотоксинов [56]. Распространённая активация эндотелия, называемая также панэндотелитом, является существенным признаком сепсиса [30, 134]. Эта активация может закончиться альтерацией гематоэнцефалического барьера и цереброваскулярной дисфункцией [43, 98, 146, 157, 206].
Нарушение сложного астроцит-нейронного взаимодействия все чаще рассматривается как потенциально важный патофизиологический механизм в широком диапазоне церебральной дисфункции, включая мозговую ишемию, нейродегенерацию, мигрень, отёк мозга, печёночную и септическую энцефалопатию. Двунаправленные нейрон-астроцитарные взаимодействия важны для нормального функционирования центральной нервной системы. Многие из этих взаимодействий были продемонстрированы in vitro в астроцитах, полученных из определённых отделов головного мозга [28, 82, 85, 140]. Однако вопрос, являются ли эти взаимодействия широко распространёнными в естественных условиях в человеческой центральной нервной системе, остаётся все ещё нерешённым. Если это встречается, взаимодействия астроцита и нейрона могут быть важны в отношении понимания механизмов энцефалопатии.
Помимо нейронов и себе подобных клеток астроциты взаимодействуют и с эндотелиоцитами, составляющими гематоэнцефалический барьер. Хотя основной компонент гемато-энцефалического барьера – это плотные соединения между эндотелиальными клетками, отростки астроцитов поддерживают формирование и обслуживание этих соединений, а также экспрессию транспортных молекул в эндотелиоцитах, включая молекулы транспорта глюкозы (GLUT-1) [13, 97, 122]. У астроцитов также есть активная роль в кратковременной модуляции проницаемости гемато-энцефаличесого барьера [11].
Обсуждается роль астроцитов и в феномене нейроваскулярной ассоциации или функциональной гиперемии. Механизмы, лежащие в её основе, не полностью выяснены, но большинство признаков указывает, что они зависят от тесного взаимодействия нейронов, астроцитов и мозговых микрососудов, действующих как единое целое [16, 95]. Хотя преобладающий механизм нейроваскулярной ассоциации может разниться в различных регионах мозга, есть признаки, что синаптическая активность, а не относительный энергетический дефицит из-за утилизации глюкозы или кислорода, является триггерным механизмом вазодилатации в мозге [25].
Астроциты подвержены влиянию воспалительных медиаторов при широком диапазоне патологий центральной нервной системы, в том числе при септической энцефалопатии [54, 88, 193]. Глиальная активация, вероятно, является защитной функцией, однако чрезмерная, она может оказать негативное влияние на головной мозг [135]. Совместная культивация активизированной глии и нейронов в культуре клеток приводит к гибели нейронов, и это может встречаться в естественных условиях [43, 92, 105].
В то же время существуют большие региональные различия между нейронами различных отделов мозга по чувствительности к нейродегенеративным воздействиям микроглии. Среди трёх исследованных отделов (гиппокамп, кора и чёрная субстанция) нейроны чёрной субстанции являются самыми чувствительными к бактериальному липополисахариду, тогда как нейроны в гиппокампе или коре остаются нечувствительными даже к высоким его концентрациям [104].
Методы исследования
Исследование психического статуса. Для оценки психического статуса пациентов нами использовался метод оценки спутанности сознания пациентов отделений интенсивной терапии (CАM-ICU) и Ричмондская шкала ажитации и седации [23, 55, 60, 61, 62, 76, 143, 168]. Необходимость оценки психического статуса у пациентов отделений интенсивной терапии закреплена в Руководстве по клинической практике для лечения боли, ажитации и делирия у взрослых пациентов отделений интенсивной терапии и других документах [40, 155]. Метод CAM-ICU разработан специально для оценки психического статуса у пациентов отделений интенсивной терапии, особенно находящихся на искусственной вентиляции легких, врачами-непсихиатрами. Методика общепризнанна и имеет некоторые преимущества по специфичности над другими, в частности над шкалой ICDSC, кроме того только метод CAM-ICU позволяет оценить интубированных пациентов (в отличие от шкалы ICDSC) [139, 183]. В нашей работе мы опирались на руководство по проведению оценки спутанности сознания 2002 года [60]. Метод CAM-ICU предполагает оценку психического статуса в два шага.
Шаг 1. Оценка седации по Ричмондской шкале ажитации и седации (табл. 2). Если значение RASS составляло -4 или -5, то исследование психического статуса прекращалось на этом этапе, и пациент относился к группе гипоактивного делирия. Если значение RASS было выше -4 (от -3 до +4), мы переходили ко второму шагу оценки.
При оценке наличия/отсутствия острых нарушений ментального статуса (признак 1) мы исходили из допущения, что если пациент достаточно молод (младше 65 лет) и госпитализирован из дома без зарегистрированного неврологического и психического дефицита или истории инсульта, пагубного потребления алкоголя, психотропных веществ, последствий тяжёлых повреждений головного мозга травматического, токсического, гипоксического и иного характера, то у пациента есть «нормальный» начальный психический статус, который соответствовал оценке 15 баллов по шкале комы Глазго и 0 баллов по шкале RASS. Если пациенту больше 65 лет или имеется документальное подтверждение нейро-когнитивных нарушений, то мы получали дополнительную информацию у родственников или применяли критерий исключения.
Оценку наличия/отсутствия каждого из признаков производили с помощью счётных карт (рисунок 1).
A. Есть ли доказательства острых изменений ментального статуса от исходного?ИЛИB. Имело ли ненормальное поведение волнообразное течение в течение прошедших 24 часов,что означает, оно имело тенденцию приходить и уходить или усиливаться и ослабляться потяжести, что отражалось в изменении оценки по шкале седации (RASS), GCS илипредшествующих оценок делирия 2. Невнимательность Отсутствует Присутствует Имел ли пациент сложности с концентрацией внимания, что отражалось наличием более двух ошибок по слуховому или визуальному компоненту скрининговой оценки внимания (ASE)? Есть ли доказательства дезорганизованного или некорректного мышления, о чем может свидетельствовать некорректный ответ на 2 или более из 4 вопросов и/или невозможность выполнять команды? Является ли уровень сознания пациента отличным от уровня бдительного бодрствования, например, такой как возбуждение, апатичность или ступор? (оценка RASS отличная от 0 на момент обследования)
Оценка невнимательности (концентрации внимания, признак 2) необходима при оценке психического статуса в связи с тем, что пациенты с делирием в значительной мере насторожены. Насторожённость - основной активизирующий процесс, при котором пациент может активно ответить на любой стимул в окружающей среде. Тревожный, но невнимательный пациент реагирует на любой звук, движение, или событие, происходящее по близости, в то время как внимательные пациенты могут отсортировать важные для него стимулы. Внимательность предполагает насторожённость, но насторожённость не обязательно подразумевает внимательность (то есть все внимательные пациенты насторожены, но не все насторожённые пациенты внимательны!). В начале исследования невнимательности определялось, может ли пациент отвечать на самые простые вопросы самыми простыми действиями (сжимание кисти, кивание головой). Если пациент мог общаться таким образом, мы приходили к заключению, что у него есть основная способность понять инструкции. Если пациент не мог выполнить даже самые основные команды, тогда было невозможно продолжать анализ концентрации внимания. Оценку невнимательности проводили с помощью теста скрининговой оценки внимания (ASE). Методика может проводиться в виде вербального или визуального тестов. Методика вербального теста: спокойным тоном достаточно громко пациенту говорилось: «Сжимайте мою руку каждый раз, когда я скажу букву А». Исследователь произносил следующую последовательность букв «Л А М П А А Л А Д Д И Н А». Ошибкой считалось отсутствие реакции на букву А и ложная реакция на другие буквы. Если пациент не мог выполнить задание с буквами, использовался визуальный тест. Применялись специально изготовленные карточки с простыми картинками, изображавшими повседневные предметы (собака, сапог, кисть, брюки, нож, вилка, кошка, платье, ботинок, зубная щётка). Визуальная скрининговая оценка внимания проводилась в два шага:
Регуляция гемодинамики у пациентов с септической энцефалопатией
Не отмечено различий при рассмотрении вариабельности фракции выброса между всеми тремя группами пациентов как по общей плотности спектра (42,3 (18,6;62,1) %2/Гц, 38 (16,3;55,9) %2/Гц и 35,7 (22,.4;50,1) %2/Гц, р=0,9), так и по спектральным плотностям всех диапазонов частот (табл. 7)
Важное значение при анализе вариабельности параметров кровообращения имеет определение типа гемодинамики (по Бубновой И.Д.) на основании относительных значений (доля в процентах) вариабельности параметров [4]. Было установлено, что у всех пациентов с септическим делирием имеет место «второй» тип регуляции, характерный для диффузного поражения головного мозга, что проявлялось снижением показателей спектральной плотности во всех диапазонах ниже нормальных значений и при гипер-, и при гипоактивной формах делирия.
Вместе с тем, абсолютные значения спектральной плотности были значимо ниже при гипоактивной форме делирия (таблицы 3 - 7), при этом особая роль отводится такому параметру регуляции как вариабельность ритма сердца. И при гипер- и при гипоактивной формах определялось не только её снижение, но и характерное для диффузного поражения головного мозга снижение спектральной плотности в ультранизкочастотном диапазоне до 10% и ниже (рисунок 7). Однако, при гипоактивных формах делирия по сравнению с гиперактивными формами не только снижалась общая вариабельность, но имело место и перераспределение спектральных плотностей. Отмечалось резкое падение вариабельности сердечного ритма в диапазонах вегетативной (автономной) регуляции, что можно было трактовать, как истощение адаптивных возможностей или «автономный отказ» (рисунок 3). Аналогичное угнетение автономной регуляции отмечалось и при анализе вариабельности ударного объёма сердца, сердечного индекса и даже амплитуды пульсации фотоплетизмограммы (рисунки 4-6). Следуя алгоритму, по соотношению вариабельности в четырех диапазонах спектра УО, СИ и АФПГ (УНЧ, ОНЧ, НЧ и ВЧ), выраженной в процентах (доля от общей плотности спектра), изменения в центральной регуляции кровообращения рассматривали либо как стадию острого повреждения головного мозга, либо как подавление реакции адаптации [4]. При этом исходили из того, что клинических признаков структурного поражения ствола головного мозга (инсульт, энцефалит), которое могло бы привести к нарушению сегментарных (стволовых) механизмов регуляции, не было ни у одного больного.
Типы гемодинамики по относительным значениям варибельности ударного объёма у пациентов группы гиперактивного и гипоактивного делирия. Согласно алгоритму, основное значение в оценке регуляции имеют доли спектральной плотности диапазонов симпатической и парасимпатической регуляции ударного объёма сердца. Снижение вариабельности УО и СИ в диапазоне ВЧ ниже 50% в сочетании с низкой плотностью спектра в диапазоне НЧ (менее 30-40%) (рисунки 8,9) наиболее часто встречалось при гипоактивных формах делирия, что рассматривается как декомпенсация регуляции гемодинамики. Возможно, именно с нарушением регуляции ударного объёма связано формирование гипокинетического типа кровообращения при гипоактивной форме делирия. Признаком декомпенсации регуляции гемодинамики у большинства пациентов с гипоактивной формой делирия было не только достоверное снижение значений вариабельности амплитуды пульсации фотоплетизмограммы в диапазоне ВЧ и НЧ (диапазоны вегетативной регуляции) по сравнению с гиперактивными формами (рисунок 10), но и снижение спектральной плотности в диапазоне ОНЧ менее 25% (диапазон гуморальной регуляции микрокровообращения).
Таким образом, при анализе вариабельности параметров гемодинамики у пациентов с септической энцефалопатией нами обнаружена закономерность снижения вариабельности большинства из них при гипоактивном варианте делирия преимущественно за счёт спектров объёмной и барорегуляции, при этом спектры метаболической и нейро-эндокринной регуляции значительно не изменяются. По нашему мнению, такая картина может свидетельствовать об истощении и отказе церебральных компонентов регуляции кровообращения при относительно сохранных метаболических и эндокринных механизмах, что в сочетании с изменениями в абсолютных значениях параметров гемодинамики усугубляет течение сепсиса и зачастую приводит к неблагоприятному исходу.
Изменения сывороточного уровня протеина S100B у пациентов с септической энцефалопатией, его взаимосвязь с локализацией первичного очага инфекции, параметрами системной гемодинамики, их вариабельностью и клиническим вариантом септической энцефалопатии
На основании анализа изменений основных параметров гемодинамики методом неинвазивной биоимпедансной реографии (по А.А. Астахову) нами было отмечено, что при прогрессировании сепсиса определялось закономерная эволюция параметров кровообращения, отражающая истощение адаптационных резервов организма. При этом логично было предположить, что центральные (церебральные) механизмы играли существенную роль в реализации программ адаптации. С этих позиций особый интерес представляло исследование изменений параметров гемодинамики и центральной регуляции кровообращения при развитии септического делирия в его различных клинических проявлениях.
При оценке типа кровообращения на основании определения ударного объёма у пациентов без делирия мы выявили, они имели все три типа кровообращения: гиперкинетический, эукинетический и гипокинетический с некоторым преобладанием эукинетического типа кровообращения. Пациенты группы гиперактивного делирия имели преимущественно гиперкинетический и эукинетический типы кровообращения, значительно реже встречался гипокинетический тип. Значительно хуже был гемодинамический профиль пациентов группы гипоактивного делирия: преобладал гипокинетический тип кровообращения. Также нами отмечена тенденция к приближению сердечных индексов при гипер- и эукинетическом типах к нижнему пределу интервала значений сердечного индекса, определённым для каждого из них.
Не обнаружено значимых различий в показателях гемодинамики (за исключением сердечного ритма) у пациентов без манифестированного делирия и с гиперактивным делирием, а также их резкое отличие от таковых при гипоактивном делирии, что, вероятно, отражает качественное изменение адаптационных возможностей системы кровообращения в сторону их перенапряжения и срыва адаптации.
Более глубокие механизмы регуляции кровообращения были исследованы при анализе вариабельности параметров системной гемодинамики (сердечный ритм, ударный объём, сердечный индекс и амплитуда пульсации фотоплетизмограммы) у пациентов с различными клиническими вариантами септического делирия. После регистрации основных параметров гемодинамики за 500 кардиоинтервалов в режиме реального времени был использован метод преобразования Фурье с последующим построением спектрограмм для расчёта плотности спектра по четырём частотным диапазонам: ультранизкочастотный диапазон (УНЧ), очень низкочастотный диапазон (ОНЧ), низкочастотный диапазон (НЧ), высокочастотный диапазон (ВЧ). В качестве критериев регуляторной активности параметров гемодинамики были выбраны амплитудные значения в виде вариабельности (спектральной плотности) всего спектра частот и спектральных плотностей в перечисленных частотных диапазонах. При анализе результатов использовали данные о том, что диапазон УНЧ отражает состояние гуморально-метаболической регуляции, диапазон ОНЧ – активности ренин-ангиотензионовой системы, вазопрессина и симпатического тонуса, диапазон НЧ – активности собственно симпатической системы и барорегуляции, диапазон ВЧ -активности парасимпатической системы и объёмной или дыхательной регуляции гемодинамики.
Общей тенденцией для больных с септической энцефалопатией оказалось снижение вариабельности параметров кровообращения. Было установлено, что вариабельность сердечного ритма была значительно выше в группе пациентов с гиперактивным делирием преимущественно за счет плотности низкочастотного и высокочастотного спектров. При этом у пациентов с гиперактивным делирием общая спектральная плотность и плотности по всем частотным диапазонам не отличалась от таковых у пациентов без делирия. Аналогичная картина наблюдается и при анализе вариабельности ударного объёма: значимое преобладание спектральной плотности в группе гиперактивного делирия за счёт низкочастотного и высокочастотного компонентов спектра. Вариабельность ударного объёма также не отличалась у пациентов без делирия и у пациентов с гиперактивным делирием. При оценке вариабельности сердечного индекса спектральная плотность в группе гиперактивного делирия была выше, чем в группе гипоактивного делирия за счёт преобладания высокочастотного компонента спектральной плотности параметра. Общая спектральная плотность сердечного индекса и спектральные плотности по всем частотным диапазонам у пациентов с гиперактивным делирием и у пациентов без делирия также не различались.
По совокупности изменений абсолютных и относительных значений вариабельности параметров гемодинамики было определено, что у всех пациентов с септическим делирием имеет место «второй» тип регуляции, характерный для диффузного поражения головного мозга. Однако, при гипоактивных формах делирия по сравнению с гиперактивными формами не только снижалась вариабельность, но имело место и перераспределение спектральной плотности. Отмечалось резкое падение вариабельности сердечного ритма в диапазонах вегетативной (автономной) регуляции, что можно трактовать как истощение адаптивных возможностей, или «автономный отказ». Аналогичное угнетение автономной регуляции отмечалось и при анализе вариабельности ударного объёма сердца, сердечного индекса и даже амплитуды пульсации фотоплетизмограммы.
Для анализа взаимосвязи изменения регуляции параметров гемодинамики и системного воспаления в качестве маркеров нами были выбраны прокальцитонин и С-реактивный белок. Уровень прокальцитонин был значительно выше у пациентов группы гипоактивного делирия, в то время как уровень СРБ не показал различий в группах, более того не было найдено корреляции между уровнями РСТ и СРБ, что по-нашему мнению, объясняется временным лагом изменений этих двух маркеров.
Анализ корреляции маркеров системного воспаления и значений параметров гемодинамики показал, что полностью отсутствует связь между ними у пациентов с септическим делирием, за исключением наличия корреляции между уровнем прокальцитонина и амплитуды пульсации фотоплетизмограммы у пациентов с гипоактивным делирием. При анализе связи между сывороточными уровнями маркеров системного воспаления и вариабельностью параметров гемодинамики вновь были получены сведения о наличии такой связи только у пациентов группы гипоактивного делирия: наблюдалась корреляция между общей и спектральными плотностями по всем диапазонам вариабельности АПФГ и уровнем прокальцитонина.
В качестве маркера повреждения головного мозга мы использовали сывороточный уровень белка S100B. Было установлено, что у пациентов с сепсисом без делирия значения уровня белка S100B находились в пределах референсных значений, а в группе гипоактивного делирия они значимо превышали таковые в группе гиперактивного делирия. В то же время, несмотря на выявленные разлиция различия, отсутствовала корреляция между уровнем S100B и оценкой пациента по шкале RASS.
Анализ связи между сывороточным уровнем белка S100B и вариабельностью параметров гемодинамики показал её наличие почти исключительно у пациентов группы гипоактивного делирия: имеется корреляция S100B со спектральной плотностью сердечного ритма в диапазонах ультранизких и очень низких частот, спектральной плотностью ударного объёма в диапазонах ультранизких частот, очень низких частот, низких частот, со спектральной плотностью сердечного индекса в диапазонах ультранизких и очень низких частот.
Таким образом, была выявлена связь между сывороточным уровнем белка S100B (как маркера тяжести повреждения клеток головного мозга) и вариабельностью основных параметров системной гемодинамики (ЧСС, ударный объем, сердечный индекс) в самых низкочастотных диапазонах (УНЧ, ОНЧ) у пациентов с гипоактивным делирием. Установленные корреляции можно рассматривать в качестве подтверждения того, что гипоактивная форма септического делирия является наиболее тяжелой формой поражения головного мозга при сепсисе, и именно поражение головного мозга при этом варианте приводит систему регуляции кровообращения в состояние дезадаптации или «автономного отказа». Отсутствие корреляций между вариабельностью параметров гемодинамики и уровнем S100B у пациентов с гиперактивым делирием, вероятно, связано с тем, что поражение головного мозга в этом случае является в значительно большей степени функциональным и не оказывает столь значительного влияния на нарушение регуляции гемодинамики.