Содержание к диссертации
Введение
Обзор литературы
Эпидемиология, факторы риска развития сепсиса, этиология сепсиса
Патогенез, клиническая картина сепсиса.
Современные методы интенсивной терапии сепсиса, септического шока
Методы экстракорпорального очищения крови, применяемые при сепсисе
Роль селективной гемосорбции липополисахарида в комплексной интенсивной терапии сепсиса и септического шока
Роль комбинированной плазмофильтрации и адсорбции (неселективной сорбции про- и противоспалительных цитокинов) в комплексной интенсивной терапии сепсиса и септического шока
Роль ЗПТ с применением сверхвысокопроницаемых мембран в комплексной интенсивной терапии сепсиса и септического шока
Заключение обзора литературы
Материал и методы исследования
Общая клиническая характеристика больных
Клиническая характеристика больных 1 группы
Клиническая характеристика больных 2 группы
Клиническая характеристика больных контрольной группы
Методика проведения сочетанной экстракорпоральной терапии
Методика проведения совместных процедур ЛПС-адсорбции и гемодиафильтрации с использованием фильтров EMiC2 в едином контуре у пациентов первой группы
Методика проведения совместных процедур ЛПС-адсорбции и комбинированной плазмофильтрации-адсорбции CPFA в едином контуре у пациентов второй группы
Этапы исследования Методы исследования
Глава 3. Результаты исследования
3.1 Результаты исследования больных первой группы
3.2 Результаты исследования больных второй группы
3.3 Результаты 28-дневной выживаемости у пациентов с тяжелым сепсисом
Глава 4. Обсуждение 16 47 63
Выводы 148
Практические рекомендации 150
Список литературы
- Методы экстракорпорального очищения крови, применяемые при сепсисе
- Роль ЗПТ с применением сверхвысокопроницаемых мембран в комплексной интенсивной терапии сепсиса и септического шока
- Клиническая характеристика больных 1 группы
- Результаты исследования больных второй группы
Введение к работе
Актуальность исследования
Сепсис является одной из наиболее важных проблем клинической
медицины, что обусловлено высокой летальностью при данной патологии
и необходимостью больших экономических затрат на лечение. [Angus et al.,
2001]. Среди кардиохирургических пациентов частота развития
септических осложнений в послеоперационном периоде сравнительно невысока (0,38-2%), однако сепсис значительно увеличивает летальность, длительность нахождения в ОРИТ и, безусловно, стоимость лечения [Cavalcanti et al., 2010].
В НЦССХ в течение последних 10 лет отмечается тенденция к снижению частоты встречаемости грамположительных бактерий и увеличению грамотрицательных микроорганизмов. [Попов 2014].
Структурный компонент мембраны грамотрицательных
микроорганизмов - бактериальный липополисахарид или эндотоксин –
является одной из основных триггерных молекул инициации и
поддержания каскада патологических реакций при сепсисе. Попадая в
системный кровоток из очага инфекции или желудочно-кишечного тракта,
эндотоксин взаимодействует с компетентными клетками иммунной
системы и активирует синтез спектра медиаторов, избыточная продукция
которых и определяет клинические проявления сепсиса – системное
повреждение эндотелия, снижение сосудистого тонуса, гипотензию,
нарушение микроциркуляции, лихорадку, активацию факторов системы
гемостаза, гипоперфузию тканей, гипоксию, и, как следствие,
полиорганную недостаточность. [Berthet et al., 2012; Bosmann et al., 2013].
Целевая специфическая или неселективная лекарственная терапия сепсиса
- применение антиэндотоксиновых, антицитокиновых антител,
гормонотерапия и др. - не показала значимого улучшения клинических
результатов [ et al., 2003; Cross AS et al., 2014], поэтому
применение экстракорпоральных методов лечения представляется
наиболее перспективным подходом для удаления триггерных и эффекторных молекул, реализующих каскад патофизиологических реакций.
В настоящем исследовании предложены новые схемы сочетанной
экстракорпоральной терапии, проводимой в условиях «единого» контура, в
составе комплексного лечения сепсиса – комбинация процедур
селективной ЛПС-адсорбции с применением картриджей с
иммобилизированным полимиксином В ToraymyxinTM-PMX-F (Toray) в сочетании с гемодиафильтрацией с использованием фильтров со сверхвысокопроницаемой мембраной EMiC2 (Fresenius Medical Care), и комбинация селективной ЛПС-адсорбции с использованием картриджей с иммобилизированным полимиксином В и процедуры CPFA - Coupled Plasmofiltration and adsorption (Bellco).
Таким образом, разработка протокола проведения, оценка
безопасности и эффективности сочетанной экстракорпоральной терапии
является актуальной проблемой современной анестезиологии и
реаниматологии.
Цель исследования
Научно обосновать показания к применению, оценить безопасность и проанализировать эффективность сочетанной экстракорпоральной терапии в составе комплексного лечения тяжелого сепсиса у пациентов после кардиохирургических операций.
Задачи исследования
1.Изучить влияние сочетанной экстракорпоральной терапии на показатели гемодинамики и оксигенирующей функции легких у кардиохирургических пациентов с тяжелым сепсисом.
2.Изучить влияние сочетанной экстракорпоральной терапии на
клинико-лабораторные показатели течения инфекционного процесса.
3.Определить возможность элиминации эндотоксина при проведении сочетанной экстракорпоральной терапии в составе комплексного лечения грамотрицательного сепсиса у больных после кардиохирургических операций.
4.Изучить динамику показателей иммунного гомеостаза у пациентов с тяжелым сепсисом в ответ на применение сочетанной экстракорпоральной терапии.
5.Провести сравнительный анализ 28-дневной выживаемости в группах больных, где в лечении сепсиса применялись сочетанные методы экстракорпоральной гемокоррекции, и где эти методы не входили в состав терапии.
6.Разработать показания и протоколы проведения сочетанной экстракорпоральной терапии с использованием в «едином» контуре комбинации процедур: PMX+EMiC2 и PMX+CPFA.
Научная новизна и практическая значимость работы
1.Впервые в клинической практике РФ изучена возможность
сочетанного применения разнонаправленных методов молекулярной
гемокоррекции в едином экстракорпоральном контуре в рамках
комплексной терапии тяжелого сепсиса, что позволило оказать
комплексное воздействие на патогенетические механизмы
прогрессирования синдрома системного воспаления за счет элиминации эндотоксина и снижения пиковых концентраций медиаторов воспаления. Разработаны протоколы проведения и показания к применению сочетанной экстракорпоральной терапии в рамках единого контура, обоснована её эффективность у больных с тяжелым сепсисом после кардиохирургических вмешательств. 2.Установлено, что сочетанная экстракорпоральная терапия в виде комбинации процедур, проводимых в условиях «единого» контура, PMX+EMiC2 и PMX+CPFA может
способствовать улучшению показателей гемодинамики, оксигенирующей
функции легких, восстановлению иммунного гомеостаза в
послеоперационном периоде, нормализации течения инфекционно-септического процесса, снижению летальности.
Положения диссертации, выносимые на защиту
Проведение сочетанной экстракорпоральной терапии в виде комбинации методик PMX+ EMIC2 и PMX+CPFA в составе комплексного лечения тяжелого сепсиса является безопасным у кардиохирургических больных, с изначально скомпрометированной сердечно-сосудистой системой, что подтверждается отсутствием отрицательного влияния на параметры гемодинамики и оксигенирующей функции легких в процессе проведения экстракорпоральных процедур.
Сочетанная экстракорпоральная терапия в составе комплексного лечения тяжелого сепсиса у кардиохирургических больных приводит к снижению концентрации и уровня активности эндотоксина в крови.
Сочетанная экстракорпоральная терапия в составе комплексного лечения тяжелого сепсиса способствует восстановлению иммунного гомеостаза, нормализации течения инфекционно-септического процесса.
Включение сочетанной экстракорпоральной терапии в виде комбинации методик PMX+ EMIC2 и PMX+CPFA в состав комплексного лечения тяжелого сепсиса у кардиохирургических больных позволяет увеличить 28-дневную выживаемость и улучшает результаты лечения в послеоперационном периоде.
Реализация результатов работы
Результаты проведенного исследования находят применение в практике Научного Центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева МЗ РФ и могут быть использованы в работе других
кардиохирургических центрах страны.
Публикации результатов исследования
По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ: 2 материала докладов, 7 статей, в том числе 4 работы в зарубежной печати.
Апробация работы
Результаты исследования одобрены 3 июня 2015 года на объединенной конференции отделения гравитационной хирургии крови и эндоскопии с дневным стационаром нефрологического профиля, отделения реанимации и интенсивной терапии для взрослых, лабораторий гематологии и биохимии отдела клинической лабораторной диагностики, лаборатории клинической микробиологии и антимикробной терапии НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева.
Объем и структура работы
Диссертационная работа изложена на 188 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. В диссертации представлены 20 таблиц, 7 рисунков. Список литературы представлен 419 источниками (12 отечественных и 407 зарубежных).
Методы экстракорпорального очищения крови, применяемые при сепсисе
Сепсис является важной проблемой общественного здравоохранения. Это одна из наиболее распространенных причин смерти у пациентов в критическом состоянии, находящихся в отделениях интенсивной терапии [Angus et al., 2001]. Ежегодные расходы на стационарное лечение пациентов с сепсисом в США составляют более 14-15 миллиардов долларов [HCUP Facts and Figures, 2006]
Определения понятий – синдрома системной воспалительной реакции, сепсиса, тяжелого сепсиса, септического шока – были даны еще в 1991 году на согласительной конференции Американской Коллегии пульмонологов и сообщества интенсивных терапевтов. Были предложены широкие рамки для дефиниции этих патологических состояний, понимаемых как прогрессирование системного воспаления с развитием сепсиса, тяжелого сепсиса и, наконец, септического шока [American College of Chest Physicians and Society of Critical Care Medicine Consensus Conference].
Критерии диагностики Синдрома Системной Воспалительной Реакции (ССВР) основывались на оценке показателей температуры тела, частоты сердечных сокращений, частоты дыхательных движений, количества лейкоцитов в крови пациентов (Табл. 1)
Наличие хотя бы двух из этих критериев предполагало наличие ССВР, которая может сопровождать как инфекционную, так и различную не инфекционную патологию. Сепсис был определен как ССВР на фоне предполагаемой или доказанной инфекционной патологии; тяжелый сепсис – как сепсис, в сочетании с острой органной дисфункцией.
Данная диагностическая система была усовершенствована в 2001 г. на согласительной конференции Американского колледжа пульмонологов, Американского сообщества интенсивных терапевтов, Европейского общества интенсивной терапии, Американского торакального общества, Общества хирургических инфекций (Consensus Conference by the Society of Critical Care Medicine/European Society of Intensive Care Medicine/ American College of Chest Physicians/American Thoracic Society/Surgical Infection Society) и теперь включает расширенный спектр более специфичных лабораторных и клинических признаков (Табл. 2) [Levy et al., 2003]. Был предложен объективный способ оценки степени органной дисфункции при сепсисе с помощью шкалы SOFA - Sepsis-related Organ Failure score [Vincent JL et al., 1998]. Там же было предложено более четкое определение септического шока – как стойкой гипотензии с уровнем систолического артериального давления 90 мм рт.ст. или среднего артериального давления 70 мм рт. ст., несмотря на проводимую адекватную инфузионную терапию. Для стратификации риска смертности в гетерогенной популяции пациентов с сепсисом в 1990г. Marshall и соавт. предложили модель PIRO (predisposition, insult, response, organ dysfunction), где разделение больных проводилось на основании предрасположенности, первичного провоцирующего фактора – подтвержденной инфекции или её отсутствия, величины реакции организма хозяина и степени органной дисфункции [Marshall et al., 1990]. В дальнейших исследованиях было показано, что каждый из четырех компонентов оценочной модели PIRO статистически значимо коррелирует с общей и госпитальной летальностью у пациентов с сепсисом [Rubulotta et al., 2009; Marshall 2013].
Исследование, проведенное в Австралии и Новой Зеландии в 2000-2013 гг., включившее 1 млн. 37 тыс. пациентов 117 ОРИТ, показало несовершенство диагностической концепции, в которой тяжелый сепсис определяется как сочетание предполагаемой или доказанной инфекции, органной недостаточности, а также двух или более признаков синдрома системной воспалительной реакции (ССВР). В результате исследования было показано, что выявление сепсиса на основании удовлетворения двум или более критериям ССВО, ведет к исключению из исследуемой популяции одного из восьми пациентов, имеющего инфекцию, органную недостаточность и высокий риск смертности. Кроме того, данный подход не позволяет определить относительный риск летального исхода. Был предложен новый подход к диагностике сепсиса, где он определяется как сочетание наличия инфекции и органной недостаточности, при этом он может быть как ССВР-положительный, так и ССВР-негативный. [Kaukonen et al., 2015]
По МКБ 9 (International Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical Modification), сепсис и тяжелый сепсис могут быть определены как «септицемия» и «бактериемия», хотя в диагнозе указывается конкретное органное повреждение. Это, в свою очередь, может искажать оценку истинной заболеваемости сепсисом при эпидемиологических исследованиях [Martin et al., 2003; Ollendorf et al., 2002].
В США заболеваемость тяжелым сепсисом достигает по разным данным от 300 до 1000 случаев на 100 тыс. населения [Angus et al., 2001; Gaieski et al., 2013]. Около половины из этих случаев описаны вне отделений интенсивной терапии. В течение последних 30-ти лет отмечалось увеличение заболеваемости, однако при этом смертность снизилась практически вдвое - с 29,9% до 14,7% [Stevenson et al., 2014; Martin et al., 2003; Kumar et al., 2011]
Ожидается, что рост смертности продолжится, и это связано с общим старением населения, увеличением частоты и тяжести хронических заболеваний, широким использованием химиотерапии онкологических заболеваний, иммуносупрессивных препаратов, развитием трансплантологии, более частым применениям инвазивных медицинских технологий [Lindenauer et al., 2012]. Согласно первым расчетам общемировой заболеваемости, число случаев сепсиса приблизилось к 15-19 млн. в год [Adhikari et al., 2010]. При более точной оценке в систематическом обзоре 33 исследований Fleischmann и соавторов, этот показатель составил 31 млн., из них 24 млн. – тяжелый сепсис с предполагаемой летальностью 6 млн. [Fleischmann et al., 2015]. Сепсис увеличивает продолжительность пребывания в ОРИТ. В итальянском многоцентровом когортном исследовании, проведенном в 24 отделениях интенсивной терапии, заболеваемость сепсисом в ОРИТ составила 11,4%, среди которых тяжелый сепсис составил 35,9%, септический шок 32,5% [Sakr et al., 2013].
Роль ЗПТ с применением сверхвысокопроницаемых мембран в комплексной интенсивной терапии сепсиса и септического шока
В экспериментальном исследовании Harm (2014) по сравнению эффективности различных экстракорпоральных устройств для элиминации липополисахарида, в том числе и ЛПС-адсорберов Alteco, показано, что статистически значимо на активность эндотоксина могут влиять лишь методики, основанные на использовании связывающих свойств Полимиксина В [Harm et al., 2014].
Таким образом, небольшой опыт применения данной методики и противоречивые литературные данные затрудняют адекватную оценку её терапевтического потенциала. Тореймиксин (ToraymyxinTM PMX) – колонка, состоящая из ковалентно связанных с полимиксином В полистироловых волокон, позволяет селективно элиминировать молекулы ЛПС из системного кровотока. Полимиксин В является полиеновым антибиотиком, обладает бактерицидными свойствами и связывает эндотоксин. Он имеет высокое сродство к А-липидной части эндотоксина и прочно связывает его путем ионного и гидрофобного взаимодействия. Между отрицательно заряженными фосфатными группами липида А и положительно заряженным остатком ,-диамасляной кислоты полимиксина В образуется ионная связь. Гидрофобные взаимодействия обеспечиваются основными аминогруппами молекулы полимиксина В. Начальной фазой взаимодействия полимиксина В и ЛПС является, в первую очередь, биомолекулярное связывание ламеллярной части эндотоксина. Следующим этапом происходит вставка гидрофобной части Полимиксина в неполярную внутреннюю часть ЛПС, в результате чего образуется мономолекулярная структура [Thomas et al., 1998].
Полимиксин В, при парентеральном введении способен оказывать нефро- и нейротоксические действие, что вводит ограничения в его клиническое применение [Abdelraouf et al., 2012]. В 1994 году фирма «Toray» предложила экстракорпоральную методику гемоперфузии, нацеленную на селективную элиминацию эндотоксина. Пучки многокомпонентных волокон картриджа Toraymyxin формируют тканый материал, полистироловый компонент модифицирован – в него включены -хлорацетамид-метильные группы, фиксирующие полимиксин В. Тканый материал обернут вокруг центрального канала картриджа с образованием многочисленных боковых отверстий. Устройство картриджа обеспечивает равномерный ток крови, поступающей в него через входное отверстие, и продвигающейся далее по центральному каналу. Проходя через боковые отверстия стенки центрального канала, кровь взаимодействует с сорбентом в слоях тканого материала. Радиальный поток обеспечивает равномерное распределение крови. Большая площадь соприкосновения достигается с помощью малого диаметра волокон сорбционного материала и их пористой поверхностью [Shoji et al., 2003]. Химические взаимодействия между полимиксином В и ЛПС сохраняются с учетом гидродинамических сил тока крови, характерных для экстракорпоральных методов лечения [Kwa et al., 2008; Flore et al., 2006].
Прочность ковалентной связи полистирольных волокон и полимиксина В исключает вымывание его в кровь при гемоперфузии, тем самым исключая проявление его токсических эффектов. В работе Novelli с соавт (2012) показан случай применения гемоперфузии с использованием картриджа с иммобилизированным полимиксином В в качестве антимикробной терапии при поливалентной аллергии к антибиотикам у пациентки с инфекционной патологией [Novelli et al., 2012].
С 1994 г. селективная адсорбция эндотоксина с использованием картриджей ToraymyxinTM применяется в клинической практике в Японии. На основании опыта его использования был разработан стандартный протокол гемоперфузии с колонками с иммобилизированным полимиксином В – по 2 процедуры, длительностью каждой – по 2 часа для каждого пациента.
В ходе дальнейших рандомизированных исследований подтвердилась эффективность 2-х часовой процедуры, в результате которой резко снижалась концентрация эндотоксина, улучшались клинические и лабораторные показатели, отмечалось снижение летальности [Nakamura et al., 1999; Nakamura et al., 2003; Nemoto et al., 2001]. Tani с соавт (2010) исследовали сорбционную емкость картириджа и определили, что 2-х часовая гемоперфузия позволяет элиминировать около 300000 единиц эндотоксина [Tani et al., 2010].
С 2003 г. гемоперфузия с использованием картриджей Toraymyxin проводится в Европе. Пилотное исследование Vincent и коллег, проведенное в шести странах (Франция, Бельгия, Испания, Германия, Нидерланды и Великобритания) не показало статистически значимых различий в летальности между группой, где использовался PMX и группой стандартной терапии (в отличие от японского протокола использовался только один картридж на пациента), однако было отмечено статистически значимое улучшение гемодинамики и почечной функции [Vincent et al., 2005].
В 2007 г. Cruz был проведен мета-анализ клинического опыта применения данной экстракорпоральной методики, остающийся наиболее полным и на сегодняшний день. Было проанализировано 28 исследований с 1998 по 2006 г. В когорте пациентов, получивших PMX-терапию, было 978 человек и 447 пациентов получили стандартное лечение. Несмотря на гетерогенность исследований, проходивших, в основном, в Европе и Японии, было отмечено улучшение гемодинамики, снижение кардиотонической поддержки, увеличение индекса оксигенации и снижение относительного риска смерти [Cruz 2007]. Однако стоит отметить, что, несмотря на ощутимый положительный эффект, это лишь гипотетические данные, т.к. проведенные испытания имели разные критерии включения и не были слепыми [Ronco et al., 2014].
На настоящее время, более 100 000 пациентам была проведена гемоперфузия с PMX, данный вид экстракорпоральной терапии показал хорошую переносимость и низкую частоту побочных эффектов ( 1%), наиболее частыми из которых были тромбоцитопения, преходящая гипотензия и аллергические реакции [Rachoin et al., 2010].
Клиническая характеристика больных 1 группы
Ни в одном из случаев не было отмечено тромбирования экстракорпорального контура или развития реакций гиперчувствительности немедленного типа.
Начало сочетанного экстракорпорального лечения у пациентов 1-й группы приходилось, в среднем, на 9 (7-11) сутки послеоперационного периода при развитии у пациентов тяжелого грамотрицательного сепсиса, подтвержденного клинико-лабораторными показателями.
При проведении сочетанного экстракорпорального лечения в первой группе пациентов отмечалось улучшение показателей гемодинамики, со статистически значимым увеличением АДср., при этом, одновременно отмечалось значимое снижение вазопрессорной и кардиотонической поддержки норадреналином, адреналином, отмечалась тенденция к снижению дозы дофамина (Табл. 15).
У пациентов контрольной группы, на фоне стандартной интенсивной терапии, в период с момента постановки диагноза тяжелый Грамотрицательный сепсис и - через трое суток после этого, изменения АДср оказались статистически незначимыми. При этом потребность в 111 кардиотонических и вазопрессорных препаратах сохранялась практически на прежнем уровне (Табл. 15). Таблица 15 Изменения гемодинамических и респираторных показателей у больных первой и контрольной групп Показатели PMX+EMIC2 Конт р ольная группа II этап р I этап II этап р I этап р АДср,мм рт.ст. 62,5 (56-65) 81(74,2-92) 0,01 64(55-70,25) 68(58,5-72,5) 0,19 0,02 ЧСС, уд в мин 99 (91-111) 92,5 (79-99) 0,08 102 (88-109) 94 (80-101) 0.04 Адреналин, мкг/кг/мин 0,075 (0,06-0,1) 0,062 (0,05-0,1) 0,01 0,09 (0,05-0,11) ОД (0,05-0,12) 0.91 0,01 Норадреналин мкг/кг/мин 0,23 (0,1-0,29) 0,09 (0,05-0,15) 0,01 0,24 (0,14-0,28) 0,22 (0,16-0,25) 0,35 0,01 Дофамин, мкг/кг/мин 5(5-7) 3(2-6) 0,09 6(5-8) 5(3-6) 0,53 PaO/Fi02 230 (154-286) 286(224-337) 0,01 224 (183-258) 235 (195-255) 0,31 0,03 межгрупповое сравнение результатов лечения на II этапе При сравнении результатов лечения между первой (PMX+EMiC) и контрольной группами (II этапы) выявлены статистически значимые различия в уровне АДср, доз вазопрессорной поддержки норадреналином, кардиотонической поддержки адреналином.
ЧСС у пациентов первой группы (PMX+EMiC) в результате сочетанной экстракорпоральной терапии статистически значимо не изменялась, хотя была замечена положительная тенденция снижения ЧСС. Однако у пациентов контрольной группы в результате стандартной интенсивной терапии отмечалось статистически значимое снижение ЧСС.
Частота использования ВАБК как на фоне стандартной интенсивной терапии, так и сочетанной экстракорпоральной терапии осталась на прежних уровнях - в первой группе (PMX+EMiC): у пятерых пациентов в режиме 1:2, у троих – 1:1(всего – у 26% пациентов), в контрольной группе - у четырех пациентов в режиме 1:1, у семи пациентов – 1:2 (всего у 31% пациентов).
У пациентов 1-й группы (PMX+EMiC2) отмечалось статистически значимое увеличение индекса оксигенации, на фоне снижения фракции кислорода во вдыхаемой газовой смеси, PEEP – до 5-8 см H2O. В отличие от пациентов контрольной группы, где статистически значимые изменения индекса оксигенации не отмечались.
Различие между уровнями индекса оксигенации на II этапе исследования в группе сочетанной экстракорпоральной терапии и контрольной группе было статистически значимым.
Учитывая характеристики проницаемости фильтров high cut-off, в ходе исследования у пациентов первой группы в рамках оценки безопасности процедуры нами анализировалась возможность элиминации белка и его альбуминовой фракции. Однако при измерении концентрации альбумина и общего белка в экстракорпоральном контуре во время процедуры (30 минута) на участках до фильтра и непосредственно после него не было выявлено статистически значимых различий. Динамика концентраций альбумина и общего белка в экстракорпоральном контуре представлена на рис. 4: общий белок – до фильтра 60(55-62), после фильтра 61(55-64)г/л, p=0.32, альбумин – до фильтра 28.5(26.5-35), после - 28 (26-36)г/л, p=0.24.
С целью оценки адекватного клиренса веществ со средним молекулярным весом при проведении процедуры с фильтром со сверхвысокопроницаемой мембраной, нами анализировались изменения концентрации 2-микроглобулина в экстракорпоральном контуре (30 минута процедуры) на участках до и после фильтра. Было выявлено её статистически значимое снижение с 6340(5660-6480) до 2440(1875-2750)нг/мл p=0.021. Это позволило судить о возможности элиминации субстанций среднемолекулярного спектра при применении сверхвысокопроницаемых фильтров, без существенной потери белка (рис. 5). Об эффективности сочетанной экстракорпоральной терапии сепсиса в виде комбинации PMX+EMIC2, проводимых в едином контуре, можно судить по динамике показателей лейкоцитоза, температуры тела, прокальцитонина, изменения тяжести органного повреждения по шкале SOFA, активности эндотоксина, концентрации эндотоксина, уровня цитокинемии. (Табл. 16)
В контрольной группе на фоне стандартной интенсивной терапии также отмечался ряд положительных изменений течения инфекционного процесса - статистически значимые снижения уровней температуры тела, количества лейкоцитов. Однако было обнаружено отсутствие положительной динамики при оценке левостороннего сдвига в лейкоцитарной формуле - он сохранился у 50% пациентов данной группы, по сравнению с исходным показателем – 57%.
В процессе сочетанного экстракорпорального лечения в составе комплексной интенсивной терапии пациентов первой группы (PMX+EMiC2) наблюдалось статистически значимое снижение концентрации прокальцитонина в крови с 8,19 (5,05-19,91) до 3,83(2,08-8,78) нг/мл p=0.01, что составило 53%. Однако уровень С-реактивного белка (CRP) остался без статистически значимых изменений: с 13,8 (7,7-18,5) до 10,6(8,12-18,4) p=0,23.
Результаты исследования больных второй группы
Но в ретроспективной части исследования EUPHAS 2, статистически значимого снижения тяжести состояния по шкале SOFA в результате 2-х сессий DHP-PMX удалось добиться только в группе больных с абдоминальным сепсисом, а в группе пациентов неабдоминального профиля, включающей сердечно-сосудистую хирургию, количество баллов по SOFA оставалось неизменным – (с 12,9 до 12,1) [Cruz et al., 2014].
В результате нашего исследования было выявлено положительное влияние сочетанной экстракорпоральной терапии не только на респираторные, гемодинамические, клинико-лабораторные показатели, также отмечалось улучшение показателя 28-дневной выживаемости. В первой группе пациентов (PMX+EMiC2) он составил 67%, во второй группе (PMX+CPFA) – 65%, у пациентов контрольной группы – 37%.
Данные нашего исследования сопоставимы с результатами исследования EUPHAS, где на фоне DHP-PMX 28-дневная выживаемость была 53% в отличие от 32% в контрольной группе [Cruz et al., 2009]. В мета-анализе Cruz (2014) показано, что гемоперфузия с использованием картриджей с иммобилизированнным Полимиксином В у больных с сепсисом связана с более низким риском смертности. При оценке ретроспективных данных использования селективной ЛПС-адсорбции у 306 больных с тяжелым сепсисом в рамках исследования EUPHAS2, 28-дневная летальность в группе с абдоминальной хирургической патологией составила 35%, а у пациентов с неабдоминальной патологией – 49% [Cruz et al., 2014].
В многоцентровом исследовании COMPACT, изучавшем раннее применение CPFA в составе комплексной терапии пациентов (в исследование вошли 330 больных) с септическим шоком не было выявлено статистически значимого различия в показателе 28-дневной выживаемости, составившем 45,1% в основной группе и 47,3% в группе, где экстракорпоральные методики не применялись [Livigni et al., 2014].
Схожие отрицательные результаты показало исследование HICOSS по изолированному применению продленного низкопоточного гемодиализа с 145 использованием сверхвысокопроницаемых фильтров в составе сета SepteX у пациентов с тяжелым сепсисом. В группе контроля использовались высокопроницаемые фильтры. В результате исследования не было выявлено статистически значимых различий в 28-дневной выживаемости, длительности - вазопрессорной поддержки, ИВЛ, пребывания в ОРИТ [Honore et al., 2009].
Большое количество исследований, посвященных использованию гемоперфузии с иммобилизированным Полимиксином В, гемодиализа с применением фильтров со сверхпроницаемыми мембранами, комбинированной плазмофильтрации-адсорбции CPFA в составе комплексной интенсивной терапии тяжелого сепсиса и септического шока, продемонстрировали позитивное влияние на гемодинамические и респираторные показатели, на клинико-лабораторные параметры течения инфекционного процесса, реакции системного воспаления, мультиорганного повреждения и дисфункции. Однако, среди небольшого количества многоцентровых исследований только процедура селективной ЛПС-адсорбции показала свою клиническую и экономическую эффективность: несмотря на высокую стоимость появляется возможность увеличить выживаемость пациентов, находящихся в критически тяжелом состоянии [Berto et al., 2011].
Анализ медико-экономических аспектов использования экстракорпоральных процедур CPFA несколько затруднен. Стоит признать, что на результаты объективной оценки эффективности этих экстракорпоральных методик значительно повлияли организационные и технические проблемы, нарушения протокола в отборе больных и проведении исследования, на что указывают и сами авторы. С этим связано преждевременное приостановление исследования COMPACT, и необходимость начала нового многоцентрового исследования COMPACT2 с пересмотренным протоколом [Livigni et al., 2014.; ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01639664].
Обобщая полученные результаты, мы можем предполагать, что наша концепция этиопатогенетической экстракорпоральной терапии грамотрицательного сепсиса с применением сочетаний методик селективной ЛПС-адсорбции и гемодиализа с использованием сверхвысокопроницаемых фильтров или процедуры плазмофильтрации-адсорбции подтверждается клиническими результатами даже среди кардиохирургических пациентов, отличающихся исходной тяжестью состояния, более тяжелым течением септических осложнений от других хирургических больных. Это достигается за счет потенцирования лечебного эффекта методик, используемых в сочетанной экстракорпоральной терапии сепсиса, с одновременным воздействием на конкретную таргетную молекулу эндотоксина и влиянием на очень широкий спектр веществ – медиаторов воспаления и цитокинов.
Таким образом, результаты нашего исследования доказывают безопасность и эффективность сочетанной экстракорпоральной терапии в виде комбинаций процедур - гемоперфузии с использованием картриджей с иммобилизированным полимиксином В - ToraymyxinTM-PMX-F и гемодиафильтрации с использованием фильтров со сверхвысокопроницаемой мембраной EMiC2, гемоперфузии с использованием картриджей с иммобилизированным полимиксином В - ToraymyxinTM-PMX-F и процедуры комбинированной плазмофильтрации и адсорбции – CPFA у больных с тяжелым грамотрицательным сепсисом после операций на сердце и сосудах. Сочетанная экстракорпоральная терапия позволяет значительно улучшить результаты интенсивной терапии тяжелого сепсиса.