Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Патофизиология системного воспалительного ответа 12
1.2. Влияние системного воспалительного ответа на органы и системы 16
1.3. Возможности снижения системного воспалительного ответа 20
Глава 2. Общая характеристика клинического материала и методов исследования 30
2.1. Общая характеристика пациентов 30
2.2. Распределение пациентов на группы исследования 32
2.3. Этапы исследования 38
2.4. Методики искусственного кровообращения 38
2.5. Методики анестезии 40
2.6. Методы исследования 42
Глава 3. Клинико-лабораторные проявления системной воспалительной реакции при операциях с искусственным кровообращением 46
3.1. Внутригрупповая динамика провоспалительных цитокинов на этапах исследования 46
3.2. Сравнительная динамика провоспалительных цитокинов на этапах исследования 50
3.3. Динамика лейкоцитов и палочкоядерных нейтрофилов на этапах исследования 52
3.4. Сравнительная динамика лейкоцитов и палочкоядерных нейтрофилов на этапах исследования 55
3.5. Взаимосвязи послеоперационных провоспалительных цитокинов и лейкоцитоза 57
Глава 4. Показатели центральной гемодинамики и натрийуретического пептида при операциях с искусственным кровообращением 61
4.1. Внутригрупповая динамика показателей центральной гемодинамики и натрийуретического пептида на этапах исследования 61
4.2. Сравнительная динамика показателей центральной гемодинамики и натрийуретического пептида на этапах исследования 67
4.3. Динамика показателей эхокардиографии на этапах исследования 71
4.4. Сравнительная динамика показателей эхокардиографии на этапах исследования 74
4.5. Показатели инотропной поддержки и частоты развития фибрилляции предсердий в послеоперационном периоде 76
Глава 5. Взаимосвязь цитокинов с центральной гемодинамикой и параметрами искусственного кровообращения 80
5.1. Зависимость натрийуретического пептида от длительности искусственного кровообращения и пережатия аорты на этапах операции 80
5.2. Зависимость сердечного индекса от длительности искусственного кровообращения и пережатия аорты на этапах операции 87
5.3. Зависимость цитокинов от натрийуретического пептида на этапах операции 93
Заключение 106
Выводы 111
Практические рекомендации 113
Список сокращений 114
Список литературы 116
- Патофизиология системного воспалительного ответа
- Внутригрупповая динамика провоспалительных цитокинов на этапах исследования
- Показатели инотропной поддержки и частоты развития фибрилляции предсердий в послеоперационном периоде
- Зависимость цитокинов от натрийуретического пептида на этапах операции
Патофизиология системного воспалительного ответа
Системное воспаление – общепатологический процесс, который является основой любого критического состояния вне зависимости от причины последнего. В 1989 году разрозненные знания в области механизмов системного воспаления были систематизированы рядом авторов, среди которых был широко известный специалист в области патофизиологии критических состояний R. Bone [48]. Им был предложен термин «сепсис-синдром». В понятие данного синдрома автор вкладывал конкретные клинические определения, ставшие классическими (температурная реакция, тахикардия, тахипноэ, явления гипоперфузии, как минимум, одного органа). Отметим, что «сепсис-синдром» не предполагал обязательного наличия первичного очага инфекции.
Определение СВО как «системной реакции человеческого организма на влияние более сильных раздражителей» было выдвинуто на согласительной конференции Американской Коллегии торакальных врачей (ACCP) и Общества реаниматологии (SCCM) еще в далеком 1991 году.
Выявление синдрома системной воспалительной реакции осуществляется по наличию как минимум 2-ух признаков из четырех [12, 19, 23, 26, 132, 135]:
1. температура больше или равна 38 C – 36 C;
2. частотность сокращения сердечной мышцы более и равняется 90 в минуту;
3. частота дыхания более 20 дых/мин или гипервентиляция (PaCO2 32 мм рт. ст.)
4. лейкоциты более 12109 /л или менее 4109 /л, или незрелых форм 10% Диагностические критерии СВО у пациентов кардиохирургического профиля являются малоспецифичными и слабочувствительными. Большинство признаков, такие как частота сердечных сокращений, частота дыхания и температура тела не являются диагностически значимыми ввиду проведения специфической медикаментозной терапии и продленной искусственной вентиляции легких. Естественной реакцией после хирургического вмешательства является лейкоцитоз со сдвигом формулы влево, а не проявление более сложной формы СВО [49, 55, 88, 101, 130].
В течение всего периода изучения системного воспаления описаны аналогичные клинические признаки и механизмы формирования СВО при разнообразных патологических состояниях: сепсисе, травме, остром панкреатите, шоке, острой массивной кровопотере, ишемии и реперфузии, проведении методов экстракорпорального кровообращения. Отмечается недостаточное соотношение специфичности и чувствительности критериев, приводимых R. Bone. Последующие попытки исследователей были направлены (и подобные исследования продолжаются до сих пор) на выявление наличия или отсутствия инфекции в процессе формирования системного воспаления. Стандартные признаки «инфекционного» СВО проявляются в нормализации стерильных локусов человеческого организма, в связи с чем они были подвергнуты критике в целом ряде исследований как отечественных, так и зарубежных ученых, в которых было отражено, что стандартный культуральный признак доказательства инфекции будет положительным всего лишь в 40 % случаев СВО [97, 132, 151].
Данный ответ обуславливается наличием большого количества эндогенных молекул. Их взаимодействие и эффекты могут иметь разное проявление в процессе заболевания. В связи с этим, ответ не может быть идентичным в каждом отдельно взятом случае. Важнейшим фактором, определяющим варианты реакции организма хозяина на первичное повреждение, выступает генетическое отличие человеческой популяции. Основной причиной данного отличия является полиморфизм разных локусов генома, в конкретных случаях связанный с наследственной склонностью к тому или иному течению воспалительного ответа.
На данный момент установлено более трехсот различных медиаторов воспаления. Такое большое разнообразие медиаторов воспаления вносит некоторые сложности в выделение основных звеньев патогенеза СВО. Также стоит отметить, что ни один из существующих медиаторов воспаления нельзя рассматривать в качестве универсального. Постоянно выявляются новые существенные факторы, участвующие в патофизиологии системного воспалительного ответа [13, 25, 26, 31].
Развитие СВО в послеоперационном периоде после кардиохирургических вмешательств является закономерным и патогенетически обоснованным эпизодом. В большинстве случаев искусственное кровообращение и СВО заканчиваются без осложнений. Больные переносят кратковременные ишемические заболевания и реперфузии, но эти проявления могут носить негативный характер, который отчетливо заметен спустя 12 часов с момента завершения хирургического вмешательства. В ряде ситуаций и при условии наличия группы разных факторов риска СВО будет носить негативный характер. Крайней степенью проявления осложненного СВО является полиорганная недостаточность (ПОН), появляющаяся в 1-2% случаев всех кардиохирургических вмешательств с летальным исходом, который составляет не более 78 %.
Искусственное кровообращение (ИК) может выступать одной из клинических моделей системного воспаления. Развитие СВО при ИК обуславливается влиянием целого ряда повреждающих факторов, как материалозависимых, так и материалонезависимых, сопровождающихся хирургической травмой, ишемическими заболеваниями и последующей реперфузией органов, а также воздействием кристаллоидных и коллоидных инфузионных сред и транслокацией флоры из желудочно-кишечного тракта. Совокупность отмеченных факторов составляет патофизиологическую основу СВО после оперативных вмешательств с ИК [74, 91, 107, 124, 131, 136].
Существующие на сегодняшний день способы лабораторного и инструментального мониторинга СВО базируются в первую очередь на ряде стандартных параметров. Но специфичность и чувствительность этих маркеров многих из исследователей не совсем устраивает, также как и тот факт, что диагностическая ценность данных маркеров может проявляться только на этапе недостаточности, но не дисфункции. С-реактивный белок является наиболее распространенным маркером для оценивания тяжести системного воспалительного ответа на инфекции. Ряд исследований отмечает полезность этого маркера в клинической практике, но чувствительность, специфичность и прогностическая значимость постоянно подвергаются критике [62, 90, 142].
Прокальцитонин (первоначально внедренный в качестве маркера тяжести инфекционного СВО) может превосходить С-реактивный белок в идентификации и оценке тяжести системной воспалительной реакции [79, 130, 158]. Триггерный рецептор, экспрессируемый на миелоидных клетках (TREM-1), - молекула, проявляющаяся при активации моноцитов при развитии системного воспаления. Воспалительный ответ, опосредованный стимуляцией toll-подобных рецепторов 2 и 4, сопровождается усиленной экспрессией TREM-1, в клинической практике может быть использовано определение растворимых рецепторов TREM-1 в биологических жидкостях [6, 11, 54, 136, 160].
Выделяют факторы, потенцирующие осложненный системный воспалительный ответ и ПОН:
- значимые метаболические нарушения и/или травматическую/хирургическую агрессию (длительная гипоперфузия, длительный период пережатия аорты и ИК, декомпенсация расстройств кислотно-основного состояния интраоперационно);
- своевременно неопознанные клинические и/или технические ошибки интенсивной терапии и хирургии (длительное кровотечение, неадекватное дренирование, остаточный выпот в перикарде или брюшной полости, массивная бактериальная контаминация и т. д.);
- наличие локальной несанированной инфекции (в полости рта, желудочно-кишечном тракте, придаточных пазухах носа, мочевыводящей системе);
- организм с начальной функциональной недостаточностью одного или нескольких органов до момента агрессии.
Объединение клинических, стандартных инструментальных методов и способов, позволяющих уточнить формирование неинфекционного системного воспалительного ответа («первичный» врожденный иммунитет, повреждение эндотелия, активация моноцитов, нейтрофилов, активация межклеточной адгезии, ведущие «проксимальные» цитокины, острофазовые реактанты, органспецифические маркеры повреждения головного мозга, желудочно-кишечного тракта и миокарда), максимально усилит прогностическую и диагностическую значимость [55, 115, 145, 153].
Тканевые некрозы, образующиеся в следствии СВО, выступают стимулами для его повторной активации. Протекание патологического процесса в этом случае будет носить аутокаталитический характер, т.е. данный процесс будет поддерживать сам себя даже при наличии условий радикальной санации инфекционного очага, ликвидации иного первичного повреждающего фактора.
Внутригрупповая динамика провоспалительных цитокинов на этапах исследования
В группе с классическим контуром искусственного кровообращения отмечался статистически значимый (p 0,001) рост более чем в три раза ФНО- уже через 6 и 24 часа после оперативного вмешательства (табл. 3.1). Через сутки после операции прирост цитокина был статистически незначим (p = 0,281) по сравнению с 6 часами после операции и составил 30,65 пг/мл.
Значительный рост провоспалительного цитокина ИЛ-6 в данной группе пациентов (табл. 3.1) зарегистрирован также через 6 и 24 часа соответственно. Достоверное (p 0,001) увеличение показателя более чем в 14 раз от исходного значения выявлено уже через 6 часов после операции и составило 38,47 пг/мл. Дальнейший рост цитокина до 42,5 пг/мл через сутки после операции достоверно (p = 0,28) не отличался от значений, полученных через 6 часов послеоперационного периода.
Аналогичные тенденции были выявлены при анализе показателей ИЛ-8 (табл. 3.1) на этапах исследования. Так, через 6 часов после операции был зарегистрирован статистически значимый (p 0,001) прирост маркера более чем в 4 раза. Через сутки после операции значение ИЛ-8 составило 219,59 пг/мл, что достоверно более чем в пять раз (p 0,001) выше исходного значения.
В группе пациентов, оперированных в условиях минимизированного экстракорпорального контура показатели фактора некроза опухоли альфа (табл. 3.2) достоверно (p 0,0001) выросли как через 6, так и через 24 часа после операции по сравнению с исходным значением. Так, значение маркера через 6 часов составило 19,76 пг/мл, а через сутки зарегистрировано максимальное повышение до 23,26 пг/мл.
Уже через 6 часов после операции в группе пациентов МЭКИК показатель интерлейкина-6 (табл. 3.2) составил 28,01 пг/мл. Максимальное значение ИЛ-6 в данной группе пациентов было выявлено через сутки после оперативного вмешательства и составило 30,85 пг/мл, что достоверно (p 0,001) более чем в 10 раз выше исходного значения. Достоверной разницы между показателями цитокина через 6 часов и через сутки после операции выявлено не было. Аналогичная тенденция в этой группе пациентов прослеживалась и с показателем интерлейкина-8 (таблице 3.2), значения которого после операции статистически значимо (p 0,001) выросли более чем в три раза. Максимальное значение маркера в группе пациентов с применением минимизированного экстракорпорального контура через сутки составило 167,94 пг/мл.
В группе больных с применением цитокинового фильтра через 6 часов после операции значение фактора некроза опухоли альфа (таблица 3.3) составило 20,2 пг/мл и было статистически значимо (p 0,0001) выше исходного показателя. Через сутки после операции уровень фактора некроза опухоли незначительно повысился (p = 0,46) и составил 22,71 пг/мл, но был достоверно более чем в два раза (p 0,001) выше исходного значения. Анализируя показатели интерлейкина-6 (таблица 3.3) в данной группе пациентов на этапах исследования был выявлен его статистически значимый (p 0,0001) значительный рост уже через 6 часов после оперативного вмешательства до 30,02 пг/мл. Через сутки после операции значения маркера также оставались высокими и составили 33,08 пг/мл. Однако прирост показателя через сутки после операции по сравнению с 6 часами был недостоверным. В рассматриваемой группе пациентов также был выявлен рост провоспалительного цитокина интерлейкина-8 (таблица 3.3) после операции. Так, максимальное значение маркера составило 180,13 пг/мл через 6 часов после вмешательства, что статистически значимо (p 0,0001) выше исходного значения. Через сутки значение интерлейкина-8 незначительно (p = 0,7) снизилось и составило 176,06 пг/мл.
Показатели инотропной поддержки и частоты развития фибрилляции предсердий в послеоперационном периоде
При сравнении средней длительности инфузии норадреналина в группах пациентов (таблица 4.7) было выявлено, что наибольшая длительность инфузии препарата зарегистрирована в группе пациентов с классическим контуром искусственного кровообращения. Так, препарат вводился в среднем 17,46 часов, что статистически значимо (p 0,01), чем в группах пациентов с применением минимизированного экстракорпорального контура и цитокинового фильтра.
Минимальная скорость инфузии норадреналина зафиксирована в группе пациентов МЭКИК (таблица 4.7), однако достоверно не отличалась от аналогичного показателя в группе ЦФИК. Наибольшая скорость инфузии препарата была выявлена в группе ККИК, и составила 274,32 нг/(кгмин). В этой группе больных средняя скорость инфузии норадреналина была статистически значимо (p 0,001) выше, чем в группах МЭКИК и ЦФИК.
Послеоперационная пароксизмальная фибрилляции предсердий была выявлена во всех группах пациентов (таблица 4.7), однако наибольшая частота зарегистрирована в группе с классическим контуром искусственного кровообращения. Так, ФП развивалась у трети наблюдаемых пациентов в группе ККИК, тогда как в других группах частота развития аритмии статистически значимо (p 0,05) была ниже и не превышала 12%.
Таким образом, в результате выполненного раздела исследования было установлено, что дооперационные показатели центральной гемодинамики и натрийуретического пептида были статистически сопоставимы. Через сутки после операции минимальное значение сердечного индекса, зарегистрированное в группе ККИК, было в среднем статистически значимо (p 0,05) на 11% меньше, чем в остальных группах. Через 6 часов после операции во всех группах отмечался прирост индекса ударного объема по сравнению с исходным значением. При этом в группах пациентов с применением минимизированного экстракорпорального контура и цитокинового фильтра значение индекса достоверно (p 0,05) превышало на 9 – 13% аналогичный показатель в группе ККИК. Индекс системного сосудистого сопротивления значимо снизился через 6 часов после операции во всех группах, однако максимальное снижение было зарегистрировано в группе ККИК. Через сутки после операции в данной группе пациентов выявлено увеличение индекса, однако статистически недостоверное по сравнению с показателем через 6 часов.
Наибольшие значения натрийуретического пептида, как через 6 часов, так и через сутки после операции были зарегистрировано в группе пациентов ККИК, по сравнению с другими группами пациентов. Значения маркера в данной группе пациентов статистически значимо (p 0,05) были выше на 19 – 21% аналогичных показателей в группах МЭКИК и ЦФИК.
Во всех группах пациентов достоверных различий динамических показателей эхокардиографии до операции выявлено не было. Изменения показателей ЭхоКГ через сутки после оперативного вмешательства в группе ККИК были статистически не значимы. Тогда как в группах МЭКИК и ЦФИК произошло статистически значимое (p 0,05) снижение КДР и КДО через сутки после операции по сравнению с дооперационными показателями. Наибольший прирост через 24 после операции фракции выброса зарегистрирован в группах пациентов МЭКИК и ЦФИК.
Наибольшая статистически значимая (p 0,01) длительность инфузии норадреналина и, соответственно, его дозировка в послеоперационном периоде зарегистрирована в группе ККИК. Послеоперационная фибрилляция предсердий развивалась у трети наблюдаемых пациентов в группе ККИК, тогда как в других группах частота развития аритмии достоверно (p 0,01) была ниже и не превышала 12%.
Зависимость цитокинов от натрийуретического пептида на этапах операции
С целью оценки прогнозирования зависимости цитокинов от натрийуретического пептида на этапах операции была проведена логистическая регрессия и ROC-анализ. В качестве зависимой переменной выступало значение ФНО-, ИЛ-6 и ИЛ-8 через 6 и 24 часа после операции. При формировании бинарной классификации использовались следующие критерии:
- значения фактора некроза опухолей менее 20 пг/мл равнялись 0, в остальных случаях равнялись 1.
- значения интерлейкина-6 менее 33 пг/мл равнялись 0, в остальных случаях равнялись 1.
- значения интерлейкина-8 менее 180 пг/мл равнялись 0, в остальных случаях равнялись 1.
Регрессором во всех случаях выступало значение концентрации натрийуретического пептида через 6 и 24 часа после оперативного вмешательства. Через 6 часов после операции (табл. 5.9) была выявлена статистически значимая (p 0,05) зависимость повышенного уровня всех цитокинов от концентрации натрийуретического пептида только в группе пациентов с классическим контуром искусственного кровообращения. В группе пациентов с применением цитокинового фильтра отмечалась достоверная (p = 0,0253) зависимость повышения только ФНО- спустя 6 часов после оперативного вмешательства от концентрации BNP.
При проведении ROC-анализа в группах пациентов (таблица 5.10) была получена статистически значимая (p 0,05) модель взаимосвязь значения цитокинов через 6 часов после операции от натрийуретического пептида только в группе с классическим контуром искусственного кровообращения. В данной группе больных повышенное значение цитокина было ассоциировано с концентрацией BNP более 276 – 286 пг/мл с высокой чувствительностью и специфичностью. При этом площадь под кривой достигала 0,689 – 0,781, что говорит о хорошем качестве модели. Во всех остальных группах модели были недостоверны и имели недостаточную чувствительность либо специфичность.
Модели кривых в группах пациентов представлены на рисунках 5.13 – 5.15. При проведении логистической регрессии (таблицы 5.11) зависимости повышенной концентрации цитокинов через сутки после операции от натрийуретического пептида через 6 часов после операции была выявлена статистически значимая (p 0,05) взаимосвязь факторов только в группе пациентов с применением классического контура искусственного кровообращения. Однако в группе пациентов с использованием цитокинового фильтра отмечалась достоверная (p = 0,0326) тенденция к росту только интерлейкина-6. В группе с минимизированным экстракорпоральным контуром взаимосвязей выявлено не было.
При проведении ROC-анализа (таблица 5.12) было выявлено, что в группе пациентов с классическим контуром искусственного кровообращения повышенные уровни цитокинов через сутки после операции достоверно (p 0,05) ассоциированы с концентрацией натрийуретического пептида более 265 – 290 пг/мл через 6 часов после оперативного вмешательства. При этом модели демонстрируют удовлетворительную чувствительность и специфичность. В остальных группах модели были статистически недостоверными, за исключением зависимости ИЛ-6 в группе пациентов с применением цитокинового фильтра от повышения BNP более 258 пг/мл через сутки после операции. Модели кривых в группах пациентов представлены на рисунках 5.16 – 5.18.