Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1. Эпидемиология и причины развития венозных тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании тазобедренного сустава 13
1.2. Современные подходы к профилактике венозных тромбоэмболических осложнений при тотальном эндопротезировании крупных суставов 15
1.3. Изменения в системе гемостаза больных на разных этапах эндопротезирования тазобедренного сустава 22
1.4. Факторы риска, способствующие развитию тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании тазобедренного сустава 26
Глава 2. Материалы и методы 36
2.1. Общая характеристика работы 36
2.2. Средства и методы тромбопрофилактики. 37
2.3.Методы исследования 38
2.3.1. Описание клинических методов исследования 38
2.3.2. Лабораторные методы, используемые при исследовании крови 39
2.3.3. Показатели системы гемостаза в контрольной группе здоровых людей 41
2.4. Методы статистического анализа материала 42
Глава 3. Оценка эффективности различных схем фармакологической тромбопрофилактики после ортопедического вмешательства 44
3.1. Сравнительная характеристика групп больных, получающих различные антикоагулянты 44
3.2. Анализ структуры венозных тромбоэмболий при применении эноксапарина натрия, ривароксабана и дабигатрана этексилата после эндопротезирования тазобедренного сустава 50
Глава 4. Анализ гемостатического потенциала у ортопедических больных при тромбопрофилактике с использованием различных антикоагулянтов 54
4.1. Анализ гемостатических реакций на фоне применения антикоагулянтов 54
4.2. Особенности гемостатических реакций по данным интегральных методов исследования и динамики маркеров активации свертывания крови в период применения и после отмены антикоагулянтов 62
Глава 5. Дополнительные факторы тромбогенного риска, ассоциированные с эндопротезированием тазобедренного сустава 72
5.1.Оценка прогностической значимости отдельных предоперационных факторов тромбогенного риска для развития венозных тромбоэмболических осложнений 72
5.2. Анализ сочетаний факторов тромбогенного риска 84
5.3. Многофакторный анализ значимых факторов тромбогенного риска и модели прогнозирования риска венозных тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании тазобедренного сустава 89
Заключение. 97
Перспективы дальнейшей разработки темы 99
Выводы 102
Практические рекомендации 103
Перспективы дальнейшей разработки темы 104
Список сокращений и условных обозначений 105
Список литературы 106
Приложения 136
Приложение А 136
Приложение Б 139
- Современные подходы к профилактике венозных тромбоэмболических осложнений при тотальном эндопротезировании крупных суставов
- Сравнительная характеристика групп больных, получающих различные антикоагулянты
- Особенности гемостатических реакций по данным интегральных методов исследования и динамики маркеров активации свертывания крови в период применения и после отмены антикоагулянтов
- Многофакторный анализ значимых факторов тромбогенного риска и модели прогнозирования риска венозных тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании тазобедренного сустава
Современные подходы к профилактике венозных тромбоэмболических осложнений при тотальном эндопротезировании крупных суставов
В ранее проведенных исследованиях показано, что с помощью адекватных профилактических мероприятий можно добиться снижения частоты послеоперационных тромботических осложнений в 3–4 раза, а число послеоперационной летальности, связанной с ТЭЛА уменьшения в 8 раз [20; 261].
Первые международные рекомендации по профилактике ВТЭО в ортопедической хирургии, основанные на научных фактах, были опубликованы в 1986 году [119]. В настоящее время существует национальные и международные клинические рекомендации, содержащие указания по профилактике тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании суставов. Наиболее авторитетными из них является гайдлайн Американской коллегии врачей по заболеваниям органов грудной клетки [258; 263; 266]. В РФ также принято ориентироваться на отечественные рекомендации и отраслевой стандарт по профилактике ВТЭО [63; 76; 81].
В современной клинической практике выделяют медикаментозные и немедикаментозные средства и способы профилактики ВТЭО. Медикаментозная тромбопрофилактика предусматривает применение лекарственных средств, имеющих различные механизмы антитромботического действия. Немедикаментозные, в свою очередь, включают в себя лечебную физкультуру и механические методы. К последним относят последовательную перемежающуюся пневматическую компрессию (ПППК), эластическую компрессию нижних конечностей, системы, обеспечивающие сгибательно-разгибательные движения в голеностопных суставах (венозные помпы для стоп), электронейромиостимуляцию [63,76, 81, 149, 164, 230].
Эластическая компрессия, осуществляемая посредствам использования эластических бинтов, градуированных эластических чулок, либо колготок, используется очень широко. Считается, что компрессия, способствующая уменьшению калибра поверхностных венозных сплетений и перфорантных вен, приводит к увеличению пропульсивной способности мышечно-венозной помпы голени, снижает патологическую венозную «ёмкость» нижних конечностей, повышает скорость венозного кровотока. [166; 211; 228]. Существуют противоречивые мнения относительно эффективности использования эластической компрессии. Так, по результатам 4 исследований, сделан вывод о том, что применение эластической компрессии мало влияет на снижение риска ВТЭО [246]. В Кокрановском же обзоре напротив, эффективность компрессионного трикотажа для снижения ТГВ в ортопедической хирургии была обозначена положительно [187].
Последовательная перемежающаяся пневматическая компрессия (ПППК) - это аппаратный метод механического воздействия, основанный на перемещении крови, лимфы и межклеточной жидкости под действием внешнего сдавливания мягких тканей какой-либо части тела [55]. ПППК увеличивает скорость и объём кровотока, предотвращает дилатацию вен, снижает риск возникновения микротрещин, снижает возможность агрегации тромбоцитов и лейкоцитов, и также увеличивает фибринолитическую активность крови [217]. В ряде работ показана эффективность этой методики при ЭТС, как в комбинации с фармакотромбопрофилактикой, так и без применения антикоагулянтов [146; 160; 200; 208; 214; 254].
Электромиостимуляция (ЭМС) мышц голени направлена на улучшение дренирования зон максимального стаза крови вен голени [189; 327]. Использование ЭМС, может снизить частоту послеоперационного ТГВ у пациентов с высоким риском данных осложнений, хотя её эффективность ниже, чем профилактика НМГ [116; 171].
Данные, механических средства эффективны при профилактике ВТЭО у больных с невысокой степенью риска тромбоэмболических осложнений, а также показаны в период высокого риска геморрагических осложнений. В случае же высокого риска развития ВТЭО, применение у пациентов механических средств профилактики стоит сочетать с медикаментозными [303]. Эти данные свидетельствуют о сохраняющейся необходимости применения антикоагулянтов для обеспечения профилактики ВТЭО при ЭТС.
Медикаментозная профилактика обычно включает в себя применение таких препаратов как антикоагулянты непрямого действия (преимущественно кумарины), гепарины (низкомолекулярный, либо нефракционированный гепарин), синтетический пентасахарид (ингибитор фактора Xa) фондапаринукс, прямые пероральные ингибиторы факторов свертывания крови Xa и IIа, а также препарат, угнетающий агрегацию тромбоцитов (ацетилсалициловая кислота) [26; 63; 76; 87; 266].
В последние годы появился интерес к применению, с целью предотвращения ВТЭО, такого антиагреганта как ацетилсалициловая кислота [206]. Антиагрегантный (антитромботический) эффект ацетилсалициловой кислоты связан с необратимой блокадой активности циклооксигеназы-1типа [91]. Ацетилсалициловая кислота является средством профилактики ВТЭ после артропластики с уровнем доказательности 1В [266]. Некоторые исследования показали эффективность в минимизации ВТЭО при применении ацетилсалициловой кислоты с профилактической целью после эндопротезирования [293; 130]. Преимуществом применения ацетилсалициловой кислоты в ортопедической практике считается то, что она сравнительно недорога, хорошо переносится, ее использование не требует рутинного лабораторного контроля, а так же редки гемморагические осложнения [129; 130; 293; 224]. В недавнем систематическом обзоре 2016 года, сделан вывод, что ацетилсалициловую кислоту можно считать подходящей альтернативой другим тромбопрофилактическим препаратам после эндопротезирования крупных суставов [293]. Стоит отметить, что данные исследования проводятся в основном в США так, как в континентальной Европе и РФ существуют законодательные ограничения в плане выбора препаратов для профилактики ВТЭО
после оперативных вмешательств, в частности после эндопротезирования крупных суставов [63; 76; 129; 238]. Кроме того, стоит учитывать тот факт, что существует генетически опосредованная резистентность к ацетилсалициловой кислоте, в связи, с чем в отдельных случаях она может быть бесполезной [91].
Первыми антикоагулянтами для профилактики и лечения тромбозов были производные индандиона или кумарина (неодикумарин, аценокумарол, варфарин, фенилин и др.). Эти лекарственные вещества относятся к группе непрямых антикоагулянтов. Антитромботический эффект данных препаратов связан с подавлением синтеза витамин K-зависимых биологически активных форм кальций - зависимых факторов свёртывания крови II, VII, IX и X, а также белков С, S и Z в печени [9; 38]. Максимальное гипокоагуляционное действие наступает через 3–5 суток после начала лечения. Считается, что применение производных кумарина непосредственно после операции ведет к высокой частоте геморрагических осложнений и недостаточно эффективно [8; 26; 57; 101].
Нефракционированный гепарин (НФГ) – один из первых антикоагулянтов, который был введён в практику лечения и профилактики тромбозов [241]. Гепарин - непрямой ингибитор тромбина, для осуществления антикоагулянтного действия которого необходим кофактор антитромбин. Комплекс гепарин-антитромбин инактивирует ряд ключевых факторов свертывания: тромбин (IIа), Xa, XIIa, XIa и IXa [84]. Среди них наиболее чувствительны к инактивации факторы IIa и Xa[59]. Кроме антикоагулянтного эффекта известны и отрицательные проявления гепарина, например - ускоряет потерю костной ткани и развитие гепарин-индуцированной тромбоцитопении II типа [262; 284]. Кроме того в период применения гепарина необходим контроль свертываемости крови.
Внедрение непрямых антикоагулянтов и НФГ в клиническую практику позволило снизить летальность от эмболии легочной артерии в 4-6 раз при развитии ТГВ, наряду с этим, при наблюдении в течение трех месяцев, наблюдается уменьшение (в 20-25 раз) частоты развития рецидивов ВТЭ, у пациентов с проксимальными тромбозами [49]. Однако их использование при больших ортопедических операциях сегодня ограничено в связи с низкой управляемостью и меньшей эффективностью по сравнению с низкомолекулярными гепаринами (НМГ).
Последнии, явились первой альтернативной группой препаратов для решения проблем, связанных с применением выше указанных антикоагулянтов. Фракционирование НФГ позволяет получать фракции с более короткой длиной полисахаридных цепей и улучшению фармакокинетических характеристик [20]. НМГ меньше, чем нефракционированный гепарин, связывается с белками плазмы крови, данная особенность обеспечивает лучшую биодоступность и быструю абсорбцию из подкожного депо [262]. Наиболее применяемыми НМГ в РФ считаются надропарин кальция, дальтепарин натрия и эноксапарин натрия [11; 50; 90]. В одном из последних обзоров было показано преимущество применения низкомолекулярных гепаринов над НФГ для предотвращения гепарин - индуцированной тромбоцитопении у пациентов после операции [218]. Кроме того, на данном историческом этапе существует немало доказательств, что эффективность низкомолекулярных гепаринов в 2-3 раза выше их нефракционированной формы, при эндопротезировании крупных суставов [49; 69; 260]. В ряде исследований показано, что гепарин-резистентность не является редким явлением в клинической практике. На это указывает ребаунд-эффект (эффект отскока), который развивается при отмене гепаринов. В частности, в работе 2016 года, показан данный эффект у больных, которым проводилась тромбопрофилактика эноксапарином натрия после эндопротезирования, в результате, на основании данных теста генерации тромбина, зафиксирована активация коагуляции после отмены тромбопрофилактики [197; 307].
Сравнительная характеристика групп больных, получающих различные антикоагулянты
С учетом критериев включения и исключения, за период работы, в исследование вошло 156 больных, получавших с целью тромбопрофилактики эноксапарин натрия (группа А), 73 больных тромбопрофилактика которым проводилась ривароксабаном (группа Б) и 122 больных с профилактическим приемом дабигатрана этексилата (группа В). В итоге, всего в исследовании участвовал 351 пациент.
С целью определения мощности исследования, на этапе анализа количества ВТЭО, был произведен расчет объёма выборки. Для определения объёма выборки использовался такой критерий как частота встречаемости ВТЭО - минимальный процент осложнений по литературным данным (2%) и максимальный процент, полученный по данным нашей работы (10,3%) [152; 177; 244; 277; 311]. Используя сравнение двух пропорций с применением критерия Хи-квадрата Пирсона мы получили стандартизованную разницу 0,35. Линия, соединяющая мощность 80% и данную стандартизованную разницу пересекает ось объема выборки номограммы Альтмана на 240. Таким образом, общее количество пациентов проведенного исследования - 351 считается достаточным.
Возраст исследуемых больных находился в пределах от 30 до 74 лет, что составило в среднем - 57,3±9,7 года. Масса тела колебалась в пределах от 54 - 158 кг, что в среднем -81,1±15,3 кг.
Согласно полученным данным, пациенты трёх групп сравнения не имели значимых различий по массе тела, возрасту, также отсутствовали статистически значимые различия по полу и характеру операции. Вместе с тем наблюдалась разница по продолжительности операции, которые при использовании ривароксабана были наименьшей (Таблица3.1).
До операции все больные получали премедикацию, которая включала назначение 0,5% раствора диазепама в дозе 10 мг внутримышечно вечером, накануне операции, и в той же дозе утром, в день операции. Наряду с этим, при отсутствии противопоказаний, назначался раствор атропина сульфата в дозе 0,01 мг/кг. После чего, примерно через 30 мин после премедикации, пациенты транспортировались в операционную.
При поступлении пациентов в операционную начинался мониторинг, включающий контроль артериального давления, электрокардиограммы и пульсоксиметрии с помощью кардиомонитора фирмы «Siemens SC 9000». Всем больным с целью обезболивания перед
операцией проводилась спинномозговая анестезия, для этого использовались атравматичные иглы «SPINOCAN G-25» [147]. Для проведения спинальной анестезии больного укладывали в положение, лёжа на стороне не повреждённой конечности. В асептических условиях проводили пункцию спинального пространства, центральным либо паравертебральным доступом на уровне между третьим и четвертым поясничными позвонками. В качестве анестетика использовали 0,5% раствор бупивакаина гидрохлорида (Маркаин Спинал).
Первые сутки после ЭТС все больные находились под мониторным наблюдением в палате реанимации и интенсивной терапии. Интенсивное лечение в отделении реанимации, включало обезболивание, профилактику гнойно-септических осложнений, а также профилактику стрессовых повреждений желудочно-кишечного тракта, инфузионную и трансфузионную терапию.
Для сопоставления исследуемых групп были учтены объем кровопотери, количество и объем инфузионной терапии и трансфузии донорских препаратов крови в интра- и послеоперационном периодах, соответствующие данному антикоагулянту.
При оценке кровопотери определено, что общий объем кровопотери, интраоперационно и после операции, по дренажам, без разделения на группы составил 822,5±16,6 мл. Значимых различий по средним показателям объёма кровопотери при сравнении групп пациентов найдено не было (Таблица 3.2). Эти данные не противоречат ранее опубликованным результатам мета анализов и систематических обзоров, где проводилось сравнение различных фармакологических подходов к тромбопрофилактике, различающихся, в том числе, по времени начала использования антикоагулянта [17; 113; 154;244; 247; 313].
Во время операции объём кровопотери (по средним данным) был в 1,4 раза больше послеоперационной (p 0,001). Ни в одном случае не было отмечено кровотечений, потребовавших хирургического гемостаза или приведших к летальному исходу.
Алгоритм восполнения кровопотери соответствовал рекомендациям, приведенным в Национальном стандарте РФ[74]. В соответствии с Национальным стандартом, при кровопотери от 100 до 500 мл коррекция объёма циркулирующей крови производится коллоидными растворами в объеме, эквивалентном известной кровопотере.
В качестве коллоидного раствора применялся Гелофузин. Использование Гелофузина происходило во всех случаях во время операции и у 95,5% больных в послеоперационном периоде, когда объем интраоперационной кровопотери превышал 300 мл
Проведение трансфузионной терапии, как во время эндопротезирования, так и в послеоперационном периоде, предусматривало поддержание нормоволемии и достаточного уровня гемоглобина в крови. Поскольку оптимальная конечная концентрация гемоглобина при кровопотери не установлена, для показаний к гемотрансфузии, мы руководствовались имеющимися международными рекомендациями. В этой связи, абсолютными показаниями для трансфузии эритроцитарной массы были минимальные пороговые значения гемоглобина 70 г/л [74; 115; 229].
Из данных таблицы 3.4 также видно, что в период операции в случае тромбопрофилактики эноксапарином число гемотрансфузий было в 3,3 раза больше в сравнении с дабигатрана этексилатом и в 2,7 раза в сравнении с ривароксабаном (Таблица 3.4).
Особенности гемостатических реакций по данным интегральных методов исследования и динамики маркеров активации свертывания крови в период применения и после отмены антикоагулянтов
Одной из задач настоящего исследования явилось определение субклинических протромботических эффектов, остающихся в крови больных в разные сроки после операции на фоне применения антикоагулянтов и после их отмены. С этой целью был проведён анализ ряда лабораторных параметров отражающих процессы тромбино- и фибринообразования по данным интегральных методов оценки системы гемостаза.
Результаты интегральной оценки тромбинообразования в плазме крови больных приведены в таблице 4.3, откуда видно, что приём ривароксабана сопровождался увеличением (по медиане), начиная с первых суток послеоперационного периода, временного показателя ТГТ – Lag time (на 40,5%; p=0,009) и снижением концентрационных показателей – Peak thrombin (на 67,5%; p=0,009) и ETP (на 17,1%; p=0,107), в сравнении с данными, полученными перед оперативным вмешательством. В отличие от этого профилактический приём дабигатрана этексилата приводил не к снижению, а к увеличению концентрационных параметров ТГТ, достоверно значимому с пятых суток наблюдений (в сравнении с дооперационными значениями, по медиане) – по Peak thrombin (на 45,3%; p 0,001) и ETP (на 50,4%; p=0,001). Отмеченная тенденция сохранялась в дальнейшем, вплоть до 3-х месячного срока наблюдений. Применение эноксапарина натрия вызывало незначительные колебания данных параметров.
При сравнении между группами показатели свидетельствующие о наименьшем тромбинообразования зафиксированы в группе ривароксабана (в 1,9-2,1 раза vs эноксапарин натрия), по показателю Lag time на 1-10-е сутки исследования, и по Peak thrombin с 1 по10 сутки (в 1,7-3 раза vs эноксапарин натрия). По результатам показателя ETP (в 1-е сутки vs с группой А - в 1,3 раза и с 1по10 сутки vs с группой В). Описанные выше особенности генерации тромбина, у пациентов принимавших дабигатрана этексилат, отмечались в исследованиях других авторов, которые объясняют выше приведённый феномен резистентностью к действию дабигатрана -тромбина (в составе комплекса -тромбина с 2-макроглобулином), используемого в составе калибратора при выполнении данного метода анализа [297].
Считается, что метод тромбоэластометрии является оптимальным методом контроля гемостаза при кровотечениях, однако он имеет значение и для определения риска тромботических осложнений [18; 19]. В этой связи при изучении параметров фибринообразования нами использован данный методический подход. По результатам анализа параметров тромбоэластометрии наиболее показательными были значения СТ, с MCF, мм. В период приёма антикоагулянтов, зафиксирован гипокоагуляционный сдвиг (по показателю СТ), значения которого оказались сравнительно меньше на фоне действия ривароксабана. Последнее наглядно проявило себя на 5-е сутки, когда наблюдалось увеличение времени инициации свертывания в группе дабигатрана этексилата в 2,0 раза, а в группе эноксапарина натрия в 1,6 раза в сравнении с группой ривароксабана. На 10-е сутки эти показатели имели подобные изменения и сопровождались сравнительным удлинением времени начала полимеризации тромба (по данным СТ) в 1,8 и 1,3 раза в группе дабигатрана и эноксапарина натрия соответственно, р 0,001 в сравнении с больными принимавшими ривароксабан. Данная тенденция прослеживалась и через один месяц после эндопротезирования, значимо данные изменения зафиксированы при сравнении показателей группы дабигатрана этексилата и ривароксабана, составив разницу в 1,6 раз, р 0,001.
Однако, параметр MCF, отражающий качество фибринового сгустка демонстрировал большую эластичность и прочность сгустка фибрина при приёме прямого ингибитора тромбина. Наиболее значимо данные изменения были выражены на 10-е сутки и через один месяц после эндопротезирования. Сравнительно меньшие значения зафиксированы в группе больных принимавших ривароксабан (на 10,1%, р 0,05) в сравнении с группой пациентов эноксапарина натрия, и (на 13,0%, р 0,05) в сравнении с группой принимавшей дабигатрана этексилат, при контроле этих показателей на 10-е сутки после ЭТС. Подобные различия, указывающие на рыхлость сгустка, что может являться проявлением большего гипокоагулянтного действия ривароксабана, прослеживались так же, через один месяц, у больных, принимавших ривароксабан в сравнении с группой эноксапарина натрия (на 36,9%, р 0,05), а также с группой, в которой применялись профилактические дозы дабигатрана этексилата (на 61,3%, р 0,001).
Как известно на данный показатель (MCF), оказывают влияние концентрация фибриногена и форменных элементов крови (преимущественно тромбоцитов), которые являются основными субстратами фибринового сгустка. В этой связи было показательным наблюдать тот факт, что, несмотря на наибольшие значения как фибриногена, так и концентрации тромбоцитов на 10-е сутки после операции (Таблица 4.1), в группе больных принимавших ривароксабан, гипокоагуляционные сдвиги по параметру MCF выявлены в сравнительно большей степени именно в этой группе пациентов (Таблица 4.3).
Учитывая, что показатели теста генерации тромбина в случае приёма дабигатрана этексилата не вполне объективны в части оценки тромбинообразования нами, для дальнейшей оценки состояния тромботической готовности после приёма разных антикоагулянтов, был проведён сравнительный анализ содержания в плазме больных комплекса ТАТ и D-димеров (Таблица 4.3).
При оценке содержания D-димеров были выявлены разнонаправленные изменения, прежде всего на первые и десятые сутки послеоперационного периода. В частности, первые сутки после операции сопровождались резким увеличением уровня D-димеров в плазме крови в 6,3-7,8 раза (p 0,001), вне зависимости от используемого антикоагулянта, что связано с естественным ответом на операционную травму. Затем, на пятые сутки, происходило снижение концентрации продуктов фибринолиза в сравнении с ближайшим послеоперационным периодом в 1,9-1,3 раз без значимых различий между группами. В сравнении с пятыми суткам и после ЭТС, на десятые день, наблюдался прирост концентрации D-димеров. Причём наименьшие значения этого параметра имелись в группе дабигатрана этексилата - на 38,8% (p 0,05) и 39,7%(p 0,001), соответственно, в сравнении с группами приёма эноксапарина натрия или ривароксабана. В ходе дальнейших наблюдений значимых различий по этому показателю в сравниваемых группах больных выявлено не было.
Для поиска возможных различий концентрации D-димеров, как проявления протромботических эффектов в крови больных получающих разные антикоагулянты, был проведен дополнительный анализа данного параметра в разные сроки послеоперационного периода. С этой целью при дальнейшем анализе больные были распределены в зависимости от уровня D-димеров с учетом используемых антитромботических препаратов на 5-е, 10-е сутки, через один и три месяца после эндопротезирования.
В результате данного анализа на пятые сутки, в группе больных, у которых профилактика проводилась эноксапарином натрия, выявлено сравнительно большее количество (38,4%) пациентов у которых концентрация D-димеров более чем в два раза превышала верхнюю границу нормальных колебаний данного параметра (Таблица 4.4).
Многофакторный анализ значимых факторов тромбогенного риска и модели прогнозирования риска венозных тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании тазобедренного сустава
Как известно, многомерный анализ (многофакторный) разработан для оценки одновременного влияния более чем одного фактора на результат [53]. Учитывая описанные возможности, для дальнейшего анализа прогностической значимости факторов ТР был использован метод бинарной логистической регрессии. В регрессионную модель вошли факторы ТР прогностическая значимость которых была выявлена в результате однофакторного анализа. Вклад отдельных предикторов отражается величиной статистики хи-квадрат Вальда (Wald Chi-Square), а также величиной стандартизированного коэффициента регрессии. Критический уровень значимости для статистических критериев принимался равным 0,05 (Таблица 5.13).
В число наиболее значимых факторов при многомерном анализе вошли: гиподинамия до операции (при индексе Ривермида 14) - ОШ 7,75, сахарный диабет 2 типа – ОШ 4,79, а также принадлежность к женскому полу - ОШ 6,05. Значимость таких факторов ТР как возраст 60 лет и старше - ОШ 3,14, уровень D-димеров 500 нг/мл (до операции) – ОШ 3,65, а также ВБНК – ОШ 2,85, не подтвердилась при многофакторном анализе (p 0,05). Тем не менее, учитывая, что метод логистической регрессии чувствителен к количеству анализируемых переменных вероятность того, что данные факторы ТР окажутся значимыми при большем количестве пациентов, весьма высока (Таблица 5.13).
Учитывая также, что возраст является признанным фактором риска тромботических осложнений и, к тому же, ряд анализируемых факторов ТР проявили прогностическую значимость лишь у пожилых пациентов (клинически значимый уровень тревоги и/или депрессии и ожирение) проведен многомерный анализ значимости факторов ТР у пациентов шестидесяти лет и старше. В данную регрессионную модель были включены факторы ТР проявившие себя при однофакторном анализе у пациентов рассматриваемой возрастной группы (Таблица 5.14).
По результатам многомерного анализа в группе пациентов шестидесяти лет и старше прогностически значимым оказался единственный фактор ТР - женский пол, ОШ 4,9 (Таблица 5.14).
Первая модель прогнозирования риска развития ВТЭО у больных перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава соответствует формуле (1):
beta (риск ВТЭО) = -0,043 + (0,157 х XI) + (-0,072х Х2) + (0,059 х ХЗ) + (0,057хХ4) + (0,091 х Х5) + (0,062х X6), где X1, X2, X3, X4, X5 и X6 - коды соответствующих признаков 1,2,3,4,5,6.
Вторая модель прогнозирования риска развития ВТЭО у больных перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава соответствует формуле (2):
beta (риск ВТЭО) = -0,038 + (0,106 хХ1) + (0,111хХ2) + (0,092 хХЗ) + (2)
(0,059 хX4), где X1, X2, X3 и X4- коды соответствующих признаков 1,2,3,4.
Отдельным признаком выделена вероятность (коэффициент) - «тромбоз/нет тромбоза», вероятность, которой оказалась равной -0,043 для пациентов модели №1 и - 0,038 для модели №2.
Для полученного значения (beta) вычисляется вероятность (р) по формуле расчета вероятности (beta): p = exp (beta) / 1+exp (beta). При р 0,5 у больного имеется большая вероятность развития тромбоза, при р 0,5 вероятности тромбоза низка. Для иллюстрации далее приводятся примеры расчета вероятности тромбоза.
Пример 1.
Больной: Г.В.А., 67 лет
X1: Сахарный диабет - 1
X2: Гиподинамия 14 - О
ХЗ: Возраст 60 лет - 1
X4: Женский пол - 1
Х5: D-димеры 500 нг/мл -О
X6: ВБНК- 1
beta (риск ВТЭО) = -0,043 + (0,157 х 1) + (-0,072 х 0) + (0,059 х 1) + (0,057 х 1) + (0,091 х 0) + (0,062 х 1) = -0,043 + (1,157) + (0) + (1,059) + (1,057) + (0) + (1,062) = 4,292
Далее находим по формуле (p = exp(beta) / 1+exp (beta)) т.е. 4,292/1+4,292 = 0,811
При решении уравнения регрессии beta= 4,292, p = 0,811, отсюда следует, что у данного пациента высока вероятность тромбоза.
Пример 2.
Больной: Б.Л.И. 54 года
X1: Сахарный диабет - 0
X2: Индекс мобильности Ривермида 14 - 0
ХЗ: Возраст 60 лет - 0
X4: Женский пол - 1
Х5: D-димеры 500 нг/мл - 1
X6: ВБНК - 0
beta (риск ВТЭО) = -0,043 + (0,157 хО) + (-0,072 х 0) + (0,059 хО) + (0,057 х 1) + (0,091 xl) + (0,062 хО) = -0,043 + (0) + (0) + (0) + (1,057) + (1,091) + (0) = 2,105
При решении уравнения регрессии beta= 2,105, p = 0,678 следует, что у данного пациента вероятность тромбоза низкая.
Далее, с целью оценки качества полученных моделей прогнозирования риска развития ВТЭО был проведён ROC-анализ. Для этого построены ROC-кривые (Receiver Operating Characteristic, то есть - операционные характеристические кривые), а так же рассчитана площадь под кривыми зависимости истинно положительных от ложноположительных решений (AreaUnderCurve - AUR). Из данных рисунка 5.6, на котором представлены результаты проведённого ROC-анализа созданной математической модели, получены характеристики модели №1, видно, что чувствительность метода составила 88,0 %, а специфичность –80,1 (Рисунок 5.6).