Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1 Сердечная недостаточность у кардиохирургических больных 11
1.2 Предпосылки использования левосимендана, как кардиопротектора при анестезиологическом обеспечении кардиохирургических операций .15
1.3 Применение левосимендана у кардиологических больных с исходной дисфункцией миокарда .21
1.4 Применение левосимендана у кардиохирургических больных с исходной дисфункцией миокарда 28
1.4.1 Тактика предоперационного применения левосимендана 28
1.4.2 Тактика интраоперационного применения левосимендана 30
1.4.3 Тактика послеоперационного применения левосимендана 33
Глава 2.Материалы и методы 35
2.1. Организация исследования 35
2.2 Описание методики применения левосимендана в группах исследования 36
2.3. Группы и методы исследования .37
2.4 Управление гемодинамикой послеоперационном периоде .40
2.5 Статистический анализ 41
Глава 3. Результаты и их обсуждение 43
3.1. Клинические эффекты левосимендана при различных вариантах его применения 43
3.1.1. Гемодинамический, метаболический профиль, оценка динамики маркеров повреждения миокарда и клинические показатели пациентов при предоперационном использовании левосимендана 43
3.1.2. Гемодинамический, метаболический профиль, оценка динамики маркеров повреждения миокарда и клинические показатели пациентов при интраоперационном использовании левосимендана 49
3.1.3 Гемодинамический, метаболический профиль, оценка динамики маркеров повреждения миокарда и клинические показатели пациентов при однократном болюсном введении левосимендана 54
3.2 Сравнительная характеристика и обсуждение основных эффектов левосимендана при различных вариантах его применения в группах исследования 58
3.2.1. Гемодинамический профиль пациентов при различных сценариях использования левосимендана 58
3.2.2 Сравнительная оценка влияния различных вариантов применение левосимендана на кислородный баланс и метаболизм 63
3.2.3 Сравнение степени повреждения миокарда в группах 66
3.2.4. Сравнительная характеристика основных клинических показателей в группах исследования 70
3.2.4.1 Время пребывания в отделении анестезиологии и реанимации 70
3.2.4.2 Время искусственной вентиляции легких 72
3.2.4.3. Частота использования и общие дозы симпатомиметиков 73
Глава 4. Заключение 80
Выводы .89
Практические рекомендации 90
Список сокращений 91
Список литературы 92
- Применение левосимендана у кардиологических больных с исходной дисфункцией миокарда
- Гемодинамический, метаболический профиль, оценка динамики маркеров повреждения миокарда и клинические показатели пациентов при предоперационном использовании левосимендана
- Гемодинамический профиль пациентов при различных сценариях использования левосимендана
- Частота использования и общие дозы симпатомиметиков
Введение к работе
Актуальность исследования
В последние годы наметился стойкий тренд в сторону повышения числа больных сердечной недостаточностью, впору говорить о пандемии этого синдрома. Существует несколько объяснений данному феномену, с одной стороны это стремительное старение население планеты и с другой значительные успехи в лечении острого инфаркта миокарда, позволяющие многим пациентам пережить острейшую его фазу.
По-прежнему основой терапии контрактильной дисфункции миокарда, является использование препаратов с положительным инотропным эффектом. (McAlister F.A., 1999, Abraham W. 2005, Mebazaa A., 2011)
Агонисты 1 адренорецепторов и ингибиторы фосфодиэстеразы III быстро улучшают параметры гемодинамики, в то же время их использование приводит к ряду нежелательных эффектов и в первую очередь к увеличению метаболических потребностей и без того инвалидизированного миокарда. И хотя контрактильность повышается, растет число доказательств того, что даже кратковременное их назначение ассоциируется с повышением смертности из-за увеличения числа тахиаритмий и эпизодов ишемии миокарда.
Кроме того отмечено снижение чувствительности 1 адренорецепторов при
длительном введении симпатомиметиков, что также ограничивает их
использование при хронической сердечной недостаточности. Напротив,
применение левосимендана ассоциируется со снижением летальности и осложнений у кардиохирургических пациентов. (Landoni G., 2011, Аксельрод Б.А., 2009, Еременко А.А., 2010)
Несмотря на то, что левосимендан является самым «изученным» инотропным
препаратом в мире, на сегодняшний день нет единого представления о показаниях,
дозировке, способах введения и начале терапии левосименданом у
кардиохирургических пациентов. (Toller W., 2013, Toller W., 2015, Ломиворотов В.В., 2015)
Это побудило нас сравнить известные методики применения левосимендана у тяжелых кардиохиургических пациентов.
Цель исследования
Выбор оптимальной методики периоперационой кардиопротективной инотропной терапии на основе левосимендана у кардиохирургических пациентов с выраженной дисфункцией левого желудочка.
Задачи исследования:
-
Изучить различные периоперационные методики использования левосимендана у кардиохирургических пациентов высокого риска.
-
Сравнить клиническую эффективность различных способов применения левосимендана в кардиохирургии, а для этого провести рандомизированное проспективное исследование.
-
Выбрать оптимальную методику кардиопротективной инотропной терапии левосименданом в периоперационном периоде у кардиохирургических пациентов со сниженным сократительным резервом миокарда.
4.
Научная новизна
-
Впервые проведено рандомизированное исследование, сравнивающее клиническую эффективность методик применения левосимендана отличающихся началом инфузии на 24 часа, а также сравнение введения «полной» дозы левосимендана (12,5 мг), с его однократным болюсом 24 мкг/кг.
-
Показано, что однократный болюс левосимендана в дозе 24 мкг/кг значимо уступает по клинической эффективности методикам с его суточной инфузией в дозе 12,5 мг.
Практическая значимость
1. Методики применения левосимендана ранжированы по эффективности и
предложены рекомендации по периоперационному использованию левосимендана
у кардиохирургических пациентов с дисфункцией левого желудочка.
2. Если клиническая ситуация позволяет то при выборе методики
предоперационной подготовки пациентов с выраженной систолической
дисфункцией левого желудочка, предпочтение следует отдать раннему началу применения левосимендана, за 24 часа до операции.
-
Если время на подготовку ограничено, то вполне приемлимо интраоперационное начало инфузии левосимендана.
-
Применять левосимендан следует в виде суточной инфузии полной дозы (12,5 мг).
-
Рекомендуется воздержаться от однократного, болюсного введения препарата.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Левосимендан у пациентов с низкой фракцией выброса следует начинать вводить в предоперационном периоде за 24 часа до предстоящей операции.
-
Если время на подготовку пациента ограничено начинать введение левосимендана можно и в интраоперационном периоде (после индукции анестезии).
-
Однократное болюсное введение левосимендана уступает по клинической эффективности методикам с суточной инфузией «полной» дозы препарата.
Апробация работы
Результаты данной работы представлены:
На 5-й Международной конференции Проблемы безопасности в
анестезиологии, 6-8 Октября 2013, Москва, устный доклад «Сравнение трех режимов введения левосимендана у кардиохирургических пациентов с выраженной систолической дисфункцией левого желудочка».
На XIX Всероссийском Съезде сердечно-сосудистых хирургов, стендовый доклад, «Сравнение трех режимов введения левосимендана у кардиохирургических пациентов с выраженной систолической дисфункцией левого желудочка», постерный доклад, 24-27 Ноября, 2013, Москва
На объединенном Конгрессе Европейской ассоциации кардиоторакальных анестезиологов (European Association of Cardiothoracic Anaesthesiologists (EACTA)) и 14 Международного конгресса по сердечно – сосудистой анестезиологии (14th International Congress on Cardiovascular Anaesthesia), общества сердечно сосудистых анестезиологов (Society of Cardiovascular Anaesthesiologists (SCA)), с устным
докладом «A Comparison of Three Strategies for Levosimendan Administration in Cardiac Surgery Patients with Severe Myocardial Dysfunction» 17-19 сентября 2014, Флоренция, Италия
На XIV Съезде Федерации анестезиологов и реаниматологов» с устным докладом «Выбор стратегии введения левосимендана у кардиохирургических больных с выраженной дисфункцией миокарда» 20-22 сентября, 2014 года, в г. Казань.
На XII Всероссийской научно практической конференции с международным
участием «Стандарты и индивидуальные подходы в анестезиологии и
реаниматологии» представлен постерный доклад «Выбор стратегии
периоперационного применения левосимендана у кардиохирургических пациентов с выраженной дисфункцией миокарда». Доклад удостоен приза жюри за лучший постерный доклад (3 место). 17-19 мая 2015 г. Геленджик.
Апробация состоялась на научной конференции кафедры анестезиологии и реаниматологии лечебного факультета ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова (Сеченовский Университет) 29.06.2017, протокол №2.
Личный вклад автора
Научные результаты, обобщенные в диссертационной работе Пасюга В.В.., получены им самостоятельно на базе ФГБУ «Федеральный центр сердечнососудистой хирургии Минздрава РФ» г. Астрахань. В исследование были включены 90 пациентов с выраженной систолической дисфункцией левого желудочка и фракцией выброса менее 35%. Пациенты были рандомизированы в три группы по 30 пациентов в каждой в зависимости от методики использования левосимендана. Автор принимал непосредственное участие в физикальном и лабораторно-инструментальном обследовании пациентов с целью выявления дисфункции левого желудочка, проводил анестезиологическое пособие и мониторинг гемодинамических показателей, маркеров повреждения миокарда и оценку клинического течения послеоперационного периода, в группах исследования. Проведена статистическая обработка клинических показателей пациентов с использованием программы IBM SPSS. Изученные методики кардиопротективной инотропной терапии на основе левосимендана ранжированы по эффективности.
Внедрение результатов работы
Рекомендации, основанные на результатах данной работы, используются в повседневной клинической практике в ФГБУ «Федеральный центр сердечнососудистой хирургии» Минздрава РФ, г. Астрахань, в Клинике сердечнососудистой хирургии 1 МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), ФГБУ «Российский Научный Центр Хирургии им. академика Б.В. Петровского.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 2 публикации в научных периодических изданиях, входящих в перечень рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации, 2 публикации в зарубежных изданиях.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов и заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 19 таблиц и иллюстрирована 5 рисунками. Библиографический указатель содержит 150 источников, из которых 15 отечественных и 135 зарубежных.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности.
Диссертация соответствует шифру научной специальности: 14.01.20 – анестезиология и реаниматология. Анестезиология и реаниматология – область науки, занимающаяся теоретическим обоснованием и практической разработкой методов зашиты организма от чрезвычайных воздействий в связи с хирургическими вмешательствами, а также критическими, угрожающими жизни состояниями, вызванными различными заболеваниями, травмами, отравлениями. Диссертация соответствует формуле специальности и области исследований согласно пункту 3.
Применение левосимендана у кардиологических больных с исходной дисфункцией миокарда
После того как левосимендан стал доступен для клинического использования было проведено множество исследований, изучавших его эффективность в различных областях кардиологии.
Исследование LIDO
В данной работе сравнивалась эффективность левосимендана и добутамина [48].
В двойном слепом сравнительном исследовании было рандомизировано 203 больных, госпитализированных с сердечной недостаточностью с низким сердечным выбросом. ФВ левого желудочка составляла 35%, СВ 2,5 л/мин/м2, а среднее ДЗЛА 15 мм. рт.ст. Примерно у половины включенных больных причиной сердечной недостаточности являлась ишемическая болезнь сердца. В подавляющем большинстве случаев имелась острая декомпенсация тяжелой хронической сердечной недостаточности. Были получены следующие результаты. К окончанию 24-часовой инфузии левосимендана гемодинамическое улучшение происходило достоверно чаще, чем в группе добутамина (28% против 15%, р=0,022). Левосимендан оказывал достоверно большее влияние на СВ, ДЗЛА и диастолическое давление в легочной артерии.
Одышка и утомляемость в группах была практически одинакова, хотя имелась тенденция к преимуществу левосимендана. По числу больных, получавших дополнительные внутривенные препараты для лечения сердечной недостаточности (в основном мочегонные), группы заметно не различались. Следует подчеркнуть важную особенность - одновременное применение -адреноблокаторов заметно снижало влияние добутамина на СВ и ДЗЛА, в то время как действие левосимендана в присутствии -адреноблокаторов даже усиливалось. Соответственно, преимущество левосимендана перед добутамином было более выраженным у больных, принимающих -адреноблокаторы. Прекращение инфузии добутамина приводило к быстрому (менее чем за 6 часов) прекращению его гемодинамического действия. Влияние левосимендана сохранялось как минимум до 30-го часа после начала введения (позже измерения не проводились), что связывают с образованием активного метаболита.
Общая смертность у получавших левосимендан в течение 31 суток после рандомизации была достоверно ниже, чем в группе плацебо – 8% против 17% (р=0,049), что соответствует снижению риска на 57% (95% границы доверительного интервала от 6 до 82%). Эффект сохранялся при продлении наблюдения до 180 суток 26% против 38% (р=0,029), снижение риска на 43% (95% границы доверительного интервала от 5% до 66%).
По частоте побочных эффектов группы практически не различались. У получавших левосимендан достоверно реже возникали нарушения ритма сердца (3,9% против 13%, р=0,023), была ниже сумма случаев стенокардии, боли в грудной клетке и ишемии миокарда (0 случаев против 7, р=0,013). Наряду с этим, в группе левосимендана имелась тенденция к более частому возникновению артериальной гипотонии.
Таким образом, это исследование показало, что 24-часовая инфузия левосимендана у больных, госпитализированных с острой декомпенсацией тяжелой хронической сердечной недостаточности, по сравнению с добутамином, приводила к достоверно более выраженному улучшению гемодинамики, обладала преимуществом по влиянию на смертность в ближайшие 6 месяцев и реже вызывала ишемию миокарда и нарушения ритма сердца. Применение -адреноблокаторов не ослабляло гемодинамическое действие левосимендана и уменьшало эффект добутамина.
Исследование RUSSLAN
Еще одно крупное (504 пациента) рандомизированное исследование было посвящено определению безопасности и эффективности левосимендана у больных с левожелудочковой недостаточностью вследствие острого инфаркта миокарда [97].
Данная работа продемонстрировала, что сумма случаев смерти или усугубления сердечной недостаточности у больных получавших левосимендан в сравнении с плацебо отмечена достоверно реже как через 6 часов (2,0% против 5,9%, соответственно, р=0,033), так и через 24 часа после начала инфузий (4,0% против 8,8%, р=0,044).
Общая смертность у получавших левосимендан в первые 14 суток после начала лечения была достоверно ниже в сравнении с плацебо – 11,7 против 19,6% (р=0,031), что соответствует снижению риска на 44% (95% границы доверительного интервала от 5 до 67%). Эффект сохранялся при продлении наблюдения до 180 суток – 22,6% против 31,4% (р=0,053), снижение риска на 33% (95% границы доверительного интервала от 0 до 55%). К окончанию инфузии левосимендана утяжеление одышки и утомляемости отмечалось достоверно реже. Меньше больных, получавших левосимендан, нуждалось в дополнительном введении вазодилятатора, мочегонного или положительного инотропного агента (7,2% против 13,7% в группе плацебо, р=0,003).
Соотношение риска (возникновение клинически значимой артериальной гипотонии или ишемии миокарда) и пользы лечения (уменьшение частоты сумм случаев смерти или утяжеления сердечной недостаточности во время 6-часового введения) было оптимальным при инфузии левосимендана со скоростью 0,2 мкг/кг/мин с предварительным введением нагрузочной дозы 12-24 мкг/кг.
Таким образом, данные исследования RUSSLAN свидетельствуют, что внутривенная инфузия левосимендана в дозах 0,1-0,2 мкг/кг/мин в течение 6 часов достаточно хорошо переносится и эффективна в лечении больных с левожелудочковой недостаточностью, осложнившей недавно перенесенный инфаркт миокарда.
Исследование CASINO
В рамках этого исследования было проанализировано 299 больных с декомпенсированной ХСН IV ФК по NYHA и фракцией выброса левого желудочка 35% и менее. (150). 98 человек получали левосимендан, 96 – добутамин и 97 – плацебо. Результаты исследования показали положительное влияние краткосрочной инфузии левосимендана на смертность при острой декомпенсации сердечной недостаточности и заметное увеличение смертности после введения добутамина.
Исследование BERLIEF [30]
Данное проспективное многоцентровое исследование, проведенное у 115 госпитализированных больных с декомпенсацией ХСН подтвердило результаты предыдущей работы.
Исследование REVIVE I-II. В рандомизированном проспективном двойном слепом исследовании REVIVE II проводилось сравнение эффективности и безопасности левосимендана и плацебо. Набор больных осуществлялся в 103 центрах США, Австралии и Израиля. Было включено 600 больных старше 18 лет с фракцией выброса левого желудочка 35%.
Обязательным условием являлось сохранение одышки в покое после внутривенного введения мочегонных. Первоначально внутривенно вводилась нагрузочная доза левосимендана 6-12 мкг/кг с последующей инфузией 0,1 мкг/кг/мин в течение 1 часа и увеличением дозы до 0,2 мкг/кг/мин при хорошей переносимости. Длительность введения левосимендана или плацебо составляла 24 часа. Кроме того, допускалась одновременная инфузия других инотропных препаратов [107].
Первичной конечной точкой являлось изменение симптомов, смерть или утяжеление СН в первые 5 сут после рандомизации.
За время наблюдения улучшение происходило у больных обеих групп, но было более выраженным у получавших левосимендан. (р=0,015).
При этом эффект выявлялся уже через 6 ч после начала введения препарата. Аналогичная закономерность отмечалась при учете выраженности одышки. Имелись также другие свидетельства положительного влияния левосимендана на симптомы заболевания. Так, утяжеление СН, потребовавшее дополнительного внутривенного введения мочегонных, вазодилататоров или инотропных лекарственных средств (в основном усиление одышки, выраженности отека легких и отсутствие ответа на проводимое лечение), в первые 5 суток отмечено у 15% больных, получивших левосимендан, и 26% больных, получивших плацебо. В группе левосимендана была достоверно меньше длительность госпитализации (7,0 против 8,9 суток у получавших плацебо; р=0,006).
Гемодинамический, метаболический профиль, оценка динамики маркеров повреждения миокарда и клинические показатели пациентов при предоперационном использовании левосимендана
В Группе А (п=30) введение левосимендана за 24 часа до предполагаемого оперативного вмешательства. Пациенты, удовлетворявшие критериям включения, переводились в отделение интенсивной терапии за сутки до операции.
Гемодинамический профиль пациентов в группе предоперационного введения левосимендана.
Введение левосимендана начинали с болюса 6 мкг/кг и далее с постоянной скоростью инфузии 0,1 мкг/кг/мин. Динамика основных гемодинамических параметров в группе предоперационного использования левосимендана представлена в (Табл. 3.1)
Как видно из приведенных данных сердечный индекс имел тенденцию к росту в периопрераицонном периоде при стабильной частоте сердечных сокращений (Табл. 3.1). Различия в показателях сердечного индекса достигли критического уровня значимости к 24 часу послеоперационного периода (Р=0,021).
Как правило, у пациентов со сниженной фракцией выброса, в ближайшем послеоперационном периоде для оптимизации сердечного выброса проводится кардиостимуляция в режиме DDD или, если не нарушена АВ проводимость AAI через эпикардиальные электроды с частотой 80-90 в мин. Этим можно объяснить стабильность показателя ЧСС. Таким образом, данный паттерн изменений сердечного выброса обеспечивался за счет прироста ударного объема сердца. Действительно ударный объем составлял 49,5 (3,1) мл, в исходе и достигал значений 64,0 (3,6) мл к концу первых суток после операции (Р=0,018) (Табл. 3.1). Такие эффекты можно объяснить с одной стороны с коррекцией кардиальной патологии, улучшающей внутрисердечную гемодиниамику реваскуляризацию гибернированного миокарда, а с другой стороны свой вклад, безусловно, внесла комбинированная инотропная терапия, основу которой в данной группе составлял левосимендан.
Общее периферическое сопротивление, повышенное в исходе (3137 (737) dyne sec sm-5 m2) ,как компенсация низкого сердечного выброса с целью поддержания перфузионного давления в динамике имела тенденцию к снижению и нормализации, что может быть связано с вазодилатирующими свойствами левосимендана. (Табл. 3.1). Избыточное снижение периферического сопротивления диктовало неодходимость в некоторых случаях применять норадреналин, что быстро приводило к стабилизации артериального давления.
Артериальное давление как функция сердечного выброса и периферического сопотивления, оставалось стабильным.
Некоторое снижение показателя среднего давления на этапе «после ИК» (76 ± 8 мм.рт.ст) можно объяснить эффектами самого искусственного кровообращения (системное воспаления с избыточной вазодилятацией, использованием протамина).
Давления наполнения желудочков (центрального венозного давления для правого желудочка и давления заклинивания для левого) в клинической практике рассматривают как показатель, характеризующий преднагрузку желудочков с одной стороны, с другой стороны рост давлений наполнения свидетельствует о застое крови на путях притока в случае сердечной недостаточности. В исследуемой группе показатель давления заклинивания повышенный в исходе 20 ± 6 мм.рт.ст имел четкую тенденцию к нормализации в послеоперационном периоде, достигнув минимальных значений к 12 послеоперационному часу 11 ± 2 мм.рт.ст. (Р=0,028), на фоне комбинированной инотропной терапии и коррекции кардиальной, в том числе клапанной патологии (очевидно. что при стенозе или недостаточности митрального клапана, давление в левом предсердии будет повышено).
Метаболический профиль пациентов в группе предоперационного введения левосимендана.
Параметры метаболического профиля и показателей кислородного баланса пациентов Группы А (предопрационного введения левосимендана) представлены ниже (Табл. 3.2).
Как видно из таблицы показатель оксигенации смешанной венозной крови PvO2 имел тенденцию к росту, если в исходе этот показатель составлял 29 (4) мм.рт.ст, то ко вторым послеопераицонным сутки уже 35 (3) мм.рт.ст. (Р=0,062), (Табл. 3.2) данный параметр характеризует равновесие доставки и потребления кислорода и его снижение свидетелствует о повышенной экстракции кислорода при снижении его доставки и/или росте потребности в нем.
Повышение же уровная лактата в ближайшем послеоперационном периоде 0,9 (0,4) ммоль/л в исходе с пиком через 6 часов пребывания в интенсивной терапии 5,8 (2,9) ммоль/л (Р=0,0018) на фоне адекватного сердечного выброса, венозной оксигенации и без ацидоза, можно представить, как лактатемию типа В.
При этом типе лактатацидоза (лактатемии) рост лактата происходит при отсутствии признаков тканевой гипоксии. Причинной данного феномена может быть послеоперационная системная воспалительная реакция, с нарушением утилизации кислорода на периферии и использование адреналина, который стимулирует образование лактата. В любом случае данное повышение лактата имеет «доброкачественный» характер и разрешается к концу первых послеоперационных суток.
Стоит отметить, что лактат очень хорошо используется миокардом как энергетический субстрат. Уровень глюкозы крови значимо повышался после к концу искусственного кровообращения с 4,2 (2,1) в исходе до 8,7 (3,3) к концу искусственного кровообращения (Р=0,029) и оставался стабильным в периопераиционном периоде и поддерживался использованием, в случае необходимости, простого инсулина
Оценка динамика маркеров повреждения миокарда в группе предоперационного введения левосимендана.
Ниже предствлена динамика уровней тропонина Т и КФК МВ у пациентов группы А в периопераиционом периоде (Табл. 3.3).
Гемодинамический профиль пациентов при различных сценариях использования левосимендана
Существенных различий в показателях центральной гемодинамики между группами отмечено не было. Частота сердечных сокращений была в пределах 78 (12) - 90 (15) в мин. (медиана (межквартильный размах Q25-Q75)) и ее различия между группами сравнения не достигли критического уровня значимости (Табл. 3.13).
Показатели среднего артериального давления также были довольно стабильны 74 (15) - 91 (11) мм.рт.ст (Медиана (межквартильный размах Q25-Q75)) и не отличались существенно в группах сравнения.
Показатели ударного объема и сердечного индекса имели сходные тенденции к росту и не отличались значимо между группами, их динамика в периоперационном периоде (Табл. 3.13, диаграммы 3.1 и 3.2).
В то же время давление заклинивания легочной артерии было значимо выше в группе однократного болюсного введения левосимендана (Группа С) на нескольких этапах послеоперационного периода (во время поступления в палату интенсивной терапии, через 6 и 12 часов в отделении интенсивной терапии, что может быть следствием либо левожелудочковой недостаточности, либо снижения комплайнса левого желудочка.
Индекс общего периферического сопротивления имел тренд к снижению в точке «после ИК» и ближайшем послеоперационном периоде во всех группах, но данные изменения не достигали критического уровня значимости.
Как показано выше мы не обнаружили в группах исследования значимого прироста частоты сердечных сокращений, что при стабильных показателях сердечного выброса и ударного объема может свидетельствовать о способность левосимендана поддерживать контрактильность миокарда.
Ударный объем сердца имеет три детерминанты: пред- пост- нагрузку (наполнение и сопротивление на выходе из желудочка) и контрактильность, собственно способность создавать и развивать давление и поддерживать его в ходе выброса крови из желудочка.
При этом в отличие от большинства инотропных препаратов, левосимендан повышает инотропизм за счет мобилизации уже имеющихся метаболичесих ресурсов миоцита, вызывая конформационные изменения регуляторного белка тропонина С и повышая его аффинитет к ионизированному кальцию приводит к увеличению силы сокращения без повышения потребности миокарда в кислороде.
Под «преднагрузкой» понимают объем желудочка перед очередной систолой. Часто в качестве суррогата показателей преднагрузки используют показатели давления в камерах сердца. Так для оценки преднагрузки правого желудочка используют центральное венозное давление, а по давлению заклинивания легочной артерии судят о преднагрузке левого желудочка. Показатели давлений не всегда точно отражают реальную картину и при сниженном комплайнсе желудочков не коррелируют с объемом наполнения.
Уже в исходе, показатели давления заклинивая повышены во всех трех группах исследования. После хирургической коррекции кардиальной патологии и комбинированной инотропной поддержки, включающей сенситизатор миокарда к кальцию левосимендан мы видим тренд снижения давления наполнения, при этом в Группе С (однократный прекондиционирующий болюс левосимендана) давление значимо выше чем Группах А и B (группы «полной дозы левосимендана). Это может свидетельствовать о том, что левосимендан увеличивая контрактильность одновременно повышает комплайнс левого желудочка. И хотя при этом ударный объем и сердечный выброс не имели существенных различий в группах, это достигалось, как будет показано ниже, более высокими дозами симпатомиметиков.
Еще одной важной детерминантой сердечного выброса является постнагрузка, которая чаще всего оценивается в клинике по уровню общего периферического сопротивления.
У пациентов с сердечной недостаточностью и скомпрометированным ударным объемом поддержание адекватного перфузионного артериального давления диктует необходимость повышения общего периферического сопротивления, на фоне активации симпатоадреналового и ренин-ангитензин-альдостаеронового нейроэндокринного ответа.
Являясь инодилататором левосимендан обладает прямым сосудорасширяющим действием за счет активации АТФ зависимых К+ каналов в гладкой мускулатуре сосудов.
Снижение общего периферического сопротивления оптимизирует потснагрузку и создает комфортные условия для функционирования левого желудочка, а воздействие на гладкую мускулатуру сосудов малого круга способствует снижению давления в легочной артерии. Правый желудочек особенно чувствителен к повышению постнагрузки на фоне ограниченных сократительных ресурсов. В нашем исследовании мы прицельно не изучали влияние левосимендана на функцию правого сердца, но есть немало клинических и экспериментальных работ, показывающих благотворное влияние левосимендана на гемодинамику малого круга кровообращения [129; 136].
Частота использования и общие дозы симпатомиметиков
Частота использование симпатомиметиков была существенно ниже в группе А, половине пациентов которой не потребовалось инотропной поддержки в периоперационном периоде, при этом в Группах В и С потребность в катехоламинах составила 86% и 90% соответственно. (P = 0,018)
Также стоит отметить, что, по сравнению с группой А общие дозы симпатомиметиков были значимо выше группе В а в группе С были максимальными (Табл. 3.18).
Так средние дозы инопрессора адреналина составили 0,037 (0,011) мкг/кг/мин c частотой использования 37% в группе А, а в группе В - 0,068 (0,023) мкг/кг/мин у 63% пациентов и 0,131 ± 0,044 мкг/кг/мин в 87% случаев в группе С.
Добутамин также чаще и более высоких дозах променялся в группе С 8,6 (2,6) мкг/кг/ мин у 63% пациентов, а в группе А 4,8 (1,3) мкг/кг/мин в 20% случаев, группа В имела промежуточное положение по этим показателям 7,2 (2,1) мкг/кг/мин с частотой 33%.
Чаще всего в группах применяли норадреналин, препарат был в схеме инотропной терапии у каждого пациента получавшего симпатомиметики. Так у пациентов в группе А норадреналин использован у 15 пациентов (50%) в средней дозе 0,069 (0,032) мкг/кг/мин, в группе В у 26 (86%) пациентов в дозировках 0,15 (0,082) мкг/кг/мин., а в группе однократного болюсного введения левосимендана, группе С у 27 (90%) пациентов в дозе 0,18 (0,096) мкг/кг/мин. Данные представлены как медиана (межквартильный размах Q25-Q75). Из приведенных данных видно, что потребность в симпатомиметиках значительно выше в группе С, а группе В имеет промежуточное значение. После анализа потребности в инотропных препаратах становится понятно, почему основные показатели гемодинамического профиля не отличались существенно в группах сравнения. Это достигалось более высокими дозами 2 адреносимпатомиметиков. Как уже было отмечено назначение симпатомиметиков (адреналин, допамин, добутамин) приводит к увеличению контрактильности за счет резкого повышения метаболических потребностей миокарда.
В последние годы растет число доказательств того, что даже кратковременное их назначение ассоциируется с повышением смертности из-за увеличения числа тахиаритмий и эпизодов ишемии миокарда [16; 49; 95].
Кроме того, отмечено снижение чувствительности 1 адренорецепторов при длительном введении симпатомиметиков, что также ограничивает их использование при хронической сердечной недостаточности
Так в исследовании ALARM HF Mebazaa A. с соавт. [94] изучили госпитальную терапию сердечно недостаточности в 8 странах и провели многофакторный сравнительный анализ различных стратегий терапии сердечной недостаточности с использованием вазодилятаторов и диуретиков либо с включением в схему лечения инотропных препаратов.
При поведении не корректированного сравнительного анализа 1007 пар, показано снижение летальности в группе пациентов получавших диуретическую терапию плюс вазодилататоры 7,8% против 11% в группе инотропных препаратов (Р =0,016).
После корректировки соответствия (954 пары) подтвердились данные о том, что летальность в группе симпатомиметиков увеличивается в 1,5 раза в группе допамина или добутамина и более чем в 2,5 раза в группе адреналина и норадреналина [94]. Левосимендан в данном исследовании не оказывал существенного влияния на летальность. У одного пациента из группы однократного болюсного введения левосимендана, в послеоперационном периоде, развился синдром малого выброса, что потребовало эскалации кардиотонической поддержки, использования внутриаортальной контрпульсации и в последующем экстракорпоральной мембранной оксигенации. Пациент умер на фоне прогрессирующей полиорганной недостаточности.
Во многих исследованиях подчеркивалась эффективность раннего начала применения левосимендана [9; 40; 85].
Это согласуется с фармакокинетической моделью препарата. Действительно основные метаболиты левосимендана OR-1855 и OR-1896, обладающие выраженной клинической активностью, образуются и выводятся медленно.
Метаболит OR-1896 у большинства пациентов появляется через 24 часа после начала непрерывной внутривенной инфузии левосимендана. Его концентрация продолжает нарастать после прекращения введения препарата, достигая максимума через 1-4 суток.
В известной работе А.А. Еременко и соавт. исследовали влияние инфузии левосимендана на показатели гемодинамики. При этом начинали использовать препарат за 3-5 суток до кардиохирургического вмешательства Применение левосимендана сопровождалось статистически значимым улучшением параметров гемодинамики [9].
В своем ярком исследовании R.Levin et al. [85] использовали раннее предоперационнное (за 24 часа до операции) начало введения левосимендана и сравнивали его эффекты с группой плацебо и получили блестящие результаты в виде снижения частоты развития синдрома малого выброса, проблемного отлучения от ИК, использования инотропных препаратов и вазопрессоров, а также снижение летальности в группе левосимендана.
В некоторых исследованиях авторы ставили задачу сравнить различные стратегии применения левосимендана, различающиеся по времени начала введения препарата. Так S. De Hert с соавт. [40] изучали группу пациентов, в которой введение левосимендана стартовало после индукции, с группой где инфузия препарата начиналась после снятия зажима с аорты.
A Tasouli с соавторами в своей работе сравнили эффективность левосимендана (n=45) при его назначении в операционной с группой пациентов у которых данный препарат назначался при развитии синдрома малого выброса уже в палате интенсивной терапии [135].
И снова мы видим, что применение левосимендана позволило улучшить гемодинамический и функциональный статус пациентов, что проявилось в повышении ударного объема, сердечного индекса, а также оксигенации смешанного венозной крови, снижением дозы симпатомиметиков, а раннее начало инфузии сократило время пребывания пациентов в отделении интенсивной терапии и длительность их госпитализации [135].
В нашей работе мы решили сравнить группы, различающиеся по времени начала терапии левосименданом более чем на 24 часа. Известно, что, оказывая благоприятное воздействие на инотропизм левосимендан и его метаболит OR 1896, являясь агонистами АТФ зависимых К+ каналов, обладают выраженными кардиопротективными свойствами.
Мы полагали, что превентивное начало применения левосимендана, (за 24 часа до операции) позволит лучше подготовить скомпрометированный миокард к предстоящей аноксии.
В то же время L. Tritapepe с соавт. [133] показали эффективность однократного болюсного введения левосимендана в дозе 24 мкг/кг в течение 10 минут, перед началом ИК.
Нам показалось интересным исследовать данный, названный нами «прекондиционирующим», способ применения препарата и сравнить его с обычным суточным введением у пациентов с выраженной левожелудочковой дисфункцией.
Суточное введение «полной дозы» левосимендана оказалось клинически эффективнее чем однократный болюс 24 мкг/кг. Пациент, в этом случае, получает 12500 мг левосимендана против 1800-2400 мг в группе «прекондиционирующего» однократного болюсного введения.
Примерно 5% левосимендана претерпевает изменения в толстом кишечнике с образованием метаболита OR 1855, который далее ацетилируется в печени в OR 1896, последний лишь на 40% связан с белками плазмы, что объясняет его эффективность при столь небольшой концентрации.
Период полувыведения OR 1896 – 75-80 часов, это в свою очередь объясняет столь длительный эффект препарата.
Очевидно, что чем меньше введено препарата, тем меньше концентрация метаболитов и клинический эффект.
Хотя значимых различий в показателях центральной гемодинамики (ЧСС, АД, показатели сердечного индекса и ударного объема), кислородного баланса и метаболизма (оксигенация смешанной венозной крови, уровень лакткта, pH смешанной венозной крови, глюкоза крови) не зафиксировано, это было достигнуто за счет повышения дозы симпатомиметиков и более частого их использования в группа B и особенно в группе С.
Итак, сравнительная оценка различных стратегий периоперационного введения левосимендана выявила существенные отличия в группах сравнения.
Пациенты группы А (предварительного введения левосимендана), имели более благоприятное течение послеоперационного периода, им реже и в меньших дозах назначались симпатомиметики и наконец они раньше переводилсь из отделения интенсивной терапии, вероятно это связано с выраженным кардиопротективным действием левосимендана, которое проявилось в значимо меньшем уровне повышения маркеров повреждения миокарда (Тропонина Т и КФК МВ).