Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные представления о патогенезе печёночной недостаточности и методах её лечения (обзор литературы) 16-62
1.1. Этиопатогенез хронической печёночной недостаточности 16-32
1.2. Методы диагностики и оценки тяжести течения печёночной дисфункции 32-39
1.3. Современные принципы лечения больных хронической печёночной недостаточностью 39-50
1.4. Эффективность экстракорпоральных методов детоксикации у больных хронической печёночной недостаточностью 50-62
ГЛАВА 2. Характеристика клинических наблюдений и методов исследования 63-73
ГЛАВА 3. Сравнительная оценка результатов лечения больных хронической печёночной недостаточностью в зависимости от исхода заболевания 74-83
ГЛАВА 4. Оценка эффективности различных методов лечения больных хронической печёночной недостаточности по летальности и на основе результатов расчётных и графических методов анализа 84-92
4.1. Оценка эффективности лечения по летальности больных 84-86
4.2. Оценка эффективности лечения больных на основе расчётных и графических методов анализа 86-92
ГЛАВА 5. Влияние лечения больных на летальность и течение хронической печёночной недостаточности в зависимости от этиологического фактора 93-105
5.1. Влияние лечения на летальность больных 93-96
5.2. Влияние лечения больных на течение хронической печёночной недостаточности 97-105
ГЛАВА 6. Показатели гомеостаза в процессе лечения у выживших больных хронической печёночной недостаточностью 106-117
6.1. Результаты консервативной терапии больных хронической печёночной недостаточностью 106-109
6.2. Применение плазмообмена у больных хронической печёночной недостаточностью 109-112
6.3. Комбинированное использование плазмообмена и высокообъёмной вено-венозной гемофильтрации в лечении больных хронической печёночной недостаточности 112-114
6.4. Эффективность альбуминового диализа (МАРС) у больных хронической печёночной недостаточностью 114-117
ГЛАВА 7. Принципы лечения больных хронической печёночной недостаточностью 118-147
7.1. Выбор экстракорпорального метода лечения больных при печёночной энцефалопатии 120-132
7.2. Выбор экстракорпорального метода лечения больных при печёночно-клеточной недостаточности 132-135
7.3. Выбор экстракорпорального метода лечения больных при гипербилирубинемии, цитолизе и холестазе 136-142
7.4. Выбор экстракорпорального метода лечения больных при нарушении гемостаза 142-147
ГЛАВА 8. Прогноз течения хронической печёночной недостаточности 148-164
Заключение 165-181
Выводы 182-183
Практические рекомендации 184-185
Литература
- Методы диагностики и оценки тяжести течения печёночной дисфункции
- Сравнительная оценка результатов лечения больных хронической печёночной недостаточностью в зависимости от исхода заболевания
- Оценка эффективности лечения больных на основе расчётных и графических методов анализа
- Влияние лечения больных на течение хронической печёночной недостаточности
Введение к работе
Актуальность проблемы. Хроническая печёночная недостаточность до сих пор остаётся одной из проблем современной медицины [Подымова С.Д., 1998; Галимова С.Ф., 2012; Шерлок Ш., Дули Дж., 2002; Stauber R. et al, 2006].
Развитие хронической печёночной недостаточности (ХПечН) и её
декомпенсация ассоциируются с неблагоприятным прогнозом,
внутрибольничная летальность составляет 50%-66% [Мороз В.В. и соавт., 2004; Sen S. et al, 2004; Stauber R. et al, 2006].
В России, как и во всем мире, неуклонно увеличивается число больных хроническими заболеваниями печени, основными этиологическими факторами которых являются гепатотропные вирусы и употребление алкоголя [Ивашкин В.Т., 2002; Хазанов А.И., 2002; Буеверов А.О., Маевская М.В, 2005].
К основным причинам декомпенсации ХПечН относят: алкоголь, лекарственные препараты, желудочно-кишечные кровотечения, инфекционные осложнения, в том числе и сепсис [Мороз В.В., Голубев A.M., 2013; Demetriou А.А. et al. 2004; Laleman W. et al, 2006; Mathurin P., 2009; Stange J., 2011].
По данным ВОЗ в ближайшие 10-20 лет прогнозируется двукратный рост заболеваемости и, как следствие, увеличение смертности от печёночной недостаточности (ПечН) [Laleman W. et al., 2005, 2006]. С клинических позиций ХПечН развивается в результате снижения массы функционирующих клеток печени ниже критического уровня, в связи с чем при декомпенсации ХПечН в разной степени страдают основные функции печени (детоксикационная, синтетическая и регуляции обмена веществ) и эти нарушения поддерживают существование друг друга [Пасечник И.Н., Кутепов Д.Е., 2009].
Патогенез ХПечН связан с накоплением в организме больного токсичных продуктов метаболизма (гидрофильные и гидрофобные вещества), циркулирующими в крови в виде комплексов с альбумином (несвязанный билирубин, жёлчные кислоты, жирные кислоты со средней длиной цепи, бензодиазепины, триптофан и др). Эти альбуминсвязанные токсины (ACT) главенствуют в развитии и сохранении дисфункции органов, наблюдаемой при формировании печёночной недостаточности [Mitzner S., 2004].
4 В результате декомпенсации ХПечН происходит нарушение функции
головного мозга, сердечно-сосудистой системы и почек [Бурневич Э.З.,
Лопаткина Т.Н., Краснова М.С., 2008; Косовских А.А. и соавт., 2013; Fernandez
J. etal.,2006].
Традиционная (консервативная) терапия ХПечН включает в себя устранение этиологического фактора ХПечН и поддерживающее медикаментозное лечение: инфузионно-трасфузионную терапию, лекарственные препараты, снижающие уровень аммиака в крови, стерилизацию кишечника, ограничение поступления белка [Радченко В.Г., Шабров А.В., Зиновьева Е.Н., 2005]. Дополнительно у больных ХПечН применяются экстракорпоральные методы лечения (ЭМЛ), которые позволяют эффективно удалять токсины и нивелировать последствия осложнений [Никифоров Ю.В., 2008; Хорошилов С.Е., Никулин А.В., 2012; Колесников СВ. и соавт., 2014; Мороз В.В., 2015].
Главной целью ЭМЛ является протезирование функции печени в критический период до максимально возможной регенерации гепатоцитов или поддержание жизни пациента в ожидании трансплантации печени. В клинической практике применяются: плазмообмен (ПО), плазмосорбция (ПС), гемофильтрация (ГФ), гемодиафильтрация (ГДФ) [Постников А.А., 2003; Александрова И.В. и соавт., 2008; Sechser A. et al, 2001; Mitzner S.R. et al, 2002]. Использование отдельных ЭМЛ не всегда эффективно и, кроме того, применение их сопровождаются рядом побочных эффектов, иногда усугубляющих течение ХПечН [Решетняк В.И., 2005; Mitzner S.R. et al., 2002].
Современные технологии позволили создать новый вид ЭМЛ -альбуминовый диализ или МАРС, где в роли специфического молекулярного адсорбента, восстанавливающегося в непрерывном режиме путём рециркуляции в экстракорпоральной системе, выступает альбумин, что позволяет удалять ACT, являющиеся основным звеном патогенеза эндогенной интоксикации. Включение в МАРС контура гемодиализа позволяет дополнительно элиминировать гидрофильные токсины [Kramer L. et al., 2000; Mitzner S.R., 2007]. При использовании МАРС в зарубежных и отечественных клиниках были получены обнадёживающие результаты у больных острой ПечН (ОПечН), а
5 также при подготовке больных ХПечН к трансплантации печени [Хорошилов
СЕ. и соавт. 2007; Никифорова О.Е. и соавт., 2010; Еремеева Л.Ф. и соавт.,
2010; Krisper P., Stauber R.E., 2007; Sarin S.K. et al, 2009].
Однако роль и место МАРС-терапии при ХПечН до конца не установлены, не выработаны показания и противопоказания к применению этой методики, длительность её применения и критерии прекращения процедуры. На фоне расширения возможностей терапии ХПечН и достижений трансплантологии особое значение приобретает оценка тяжести состояния больных, возможный ответ на лечебные мероприятия, прогноз течения заболевания и летального исхода. До сих пор не разработаны объективные критерии тяжести течения ХПечН, а используемые для оценки тяжести ХПечН шкалы Child-Pugh и MELD и для определения прогноза при алкогольном поражении печени индекс Maddrey [Christensen Е., 2004; Northup P.G. et al, 2005; Durand F., Valla D., 2008; Stange J., 2011] обладают существенными недостатками.
Несмотря на значительное число публикаций, посвященных ХПечН, остается нерешённым целый ряд вопросов, в первую очередь, связанных с тактикой лечения и прогнозом таких больных: - влияние КТ и ЭМЛ на динамику течения ХПечН, - эффективность лечения больных ХПечН при использовании различных методов интенсивной терапии, - эффективность КТ и ЭМЛ в зависимости от пола больных и этиологического фактора ХПечН, -критерии начала и прекращения использования ЭМЛ у больных ХПечН, -прогностические маркеры течения и исхода ХПечН.
Таким образом, решение проблемы высокой летальности больных ХПечН, связанной с низкой эффективностью ранее применявшихся методов лечения, диктует необходимость применения новых технологий - ЭМЛ.
Цель исследования - повысить эффективность лечения больных хронической печёночной недостаточностью путём оптимизации применения экстракорпоральных методов детоксикации.
Задачи исследования:
1. Разработать критерии начала использования экстракорпоральных методов лечения у больных хронической печёночной недостаточностью.
2. Сопоставить эффективность консервативной терапии и
экстракорпоральных методов лечения больных хронической печёночной недостаточностью.
3. Оценить эффективность исследуемых методов лечения в зависимости от
пола и возраста больных и этиологического фактора хронической печёночной
недостаточности.
-
Определить прогностические критерии течения и вероятного исхода хронической печёночной недостаточности.
-
Оценить возможность использования расчётных и графических методов анализа для сравнительной оценки эффективности консервативной терапии и экстракорпоральных методов лечения больных хронической печёночной недостаточностью.
6. Разработать критерии оценки эффективности применяемых методов
лечения хронической печёночной недостаточности.
7. Разработать принципы лечения хронической печёночной
недостаточности у больных на основе включения в комплексную терапию
методов экстракорпоральной детоксикации.
Научная новизна работы.
Активное использование на ранних этапах экстракорпоральных методов лечения у больных хронической печёночной недостаточностью позволяет уменьшить клинико-лабораторные проявления декомпенсации хронической печёночной недостаточности и повысить выживаемость больных.
Разработаны модели (уравнения регрессии), позволяющие прогнозировать срок летальности больного хронической печёночной недостаточностью при поступлении в стационар. Предложены номограммы для определения времени вероятного наступления летального исхода (сутки), основанные на определённых диапазонах клинико-лабораторных показателей (время выполнения теста связи чисел, содержание в крови альбумина и общего билирубина, активность аспартатаминотрансферазы и величина международного нормализованного отношения).
7 Доказана возможность избирательного применения отдельных
экстракорпоральных методов лечения (плазмообмен, высокообъёмная вено-венозная гемофильтрация и Молекулярная Адсорбирующая Рециркулирующая Система) для купирования определённых проявлений хронической печёночной недостаточности (печёночная энцефалопатия, цитолиз, холестаз и др.).
Показано, что у больных хронической печёночной недостаточностью алкогольной этиологии наиболее эффективны плазмообмен и комбинация плазмообмена и высокообъёмной веновенозной гемофильтрации, а у больных хронической печёночной недостаточностью вирусной и алкогольной+вирусной этиологии - Молекулярная Адсорбирующая Рециркулирующая Система.
Обоснованы критерии оценки эффективности применяемых методов лечения больных хронической печёночной недостаточностью: уровень летальности больных, динамика и сроки изменений клинико-лабораторных показателей, характеризующих гомеостаз, и количество больных, положительно отреагировавших на проводимое лечение.
Практическая значимость работы.
Разработан алгоритм выбора экстракорпоральных методов лечения больных хронической печёночной недостаточностью на основе клинико-лабораторных показателей у больных с алкогольной, вирусной и смешанной этиологией.
Предложены прогностические маркеры вероятного летального исхода
(содержание альбумина и общего билирубина, активность
аспартатаминотрансферазы, показатель международного нормализованного отношения и результаты теста связи чисел) у больных хронической печёночной недостаточностью при поступлении в стационар, позволяющие также оценить эффективность интенсивной терапии и степень декомпенсации хронической печёночной недостаточности.
Разработаны модели (уравнения регрессии), позволяющие прогнозировать уровни выживаемости/смертности больных хронической печёночной недостаточностью при различных методах лечения.
На основании расчёта времени наступления 50% летальности (TL50) больных хронической печёночной недостаточностью показано, что
8 экстракорпоральные методы лечения позволяют снизить риск развития
летального исхода, а величина риска уменьшается в ряду использованных
методов: плазмообмен —> комбинация плазмообмена и высокообъёмной
веновенозной гемофильтрации —> Молекулярная Адсорбирующая
Рециркулирующая Система.
Внедрение результатов работы.
Результаты настоящего исследования по лечению хронической печёночной недостаточности с использованием методики Молекулярной Адсорбирующей Рециркулирующей Системы внедрены в повседневную практику работы отделений анестезиологии и реаниматологии, экстракорпоральных методов лечения и гастроэнтерологии стационаров ГМУ УД Президента РФ. Материалы диссертации включены в лекционный курс и практические занятия на циклах усовершенствования врачей ГМУ УД Президента РФ и при проведении занятий с ординаторами и аспирантами на кафедре анестезиологии и реаниматологии ФГБУ «УНМЦ» УД Президента РФ.
Материалы проведенных исследований нашли отражение в учебном пособии для слушателей дополнительного профессионального образования «Печёночная недостаточность: этиология, патогенез, клиника, лечение» - М.: «Группа МФЦ» - 2007. - 85с, монографиях «Печёночная недостаточность: современные методы лечения» - М.: ООО «Медицинское информационное агенство» - 2009. - 240с. и «Основы нутритивной поддержки больных в критических состояниях». М.: РИА «Колизей», -2012. - 160с.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Лечение хронической печёночной недостаточности предусматривает активное использование экстракорпоральных методов. Включение плазмообмена, комбинации плазмообмена и высокообъёмной вено-венозной гемофильтрации, Молекулярной Адсорбирующей Рециркулирующей Системы в терапию больных с тяжёлым течением хронической печёночной недостаточности позволяет оптимизировать результаты лечения и снизить их летальность.
2. Молекулярная Адсорбирующая Рециркулирующая Система является
наиболее эффективным методом лечения больных хронической печёночной недостаточностью. Наличие в комплексном лечении больных Молекулярной Адсорбирующей Рециркулирующей Системы приводит к коррекции функций печени, регрессу клинических и лабораторно-инструментальных проявлений хронической печёночной недостаточности.
3. Эффективность проводимой терапии, степень компенсации основного
заболевания целесообразно прогнозировать по динамике уровня альбумина,
общего билирубина, активности аспартатаминотрансферазы, показателя
международного нормализованного отношения и результатам выполнения теста
связи чисел.
4. Оценка эффективности лечения больных хронической печёночной
недостаточностью должна основываться на времени наступления
положительных изменений комплекса клинических и лабораторно-
инструментальных показателей, количестве больных положительно
отреагировавших на лечение и показателях выживаемости/смертности.
Апробация работы. Диссертация апробирована и рекомендована к защите на Межкафедральной научной конференции кафедры анестезиологии и реаниматологии ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ и кафедры скорой помощи и экстремальной медицины ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ от 27.11.2013 г. Протокол №4.
Основные положения и результаты диссертационной работы доложены: на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Терапевтический гемаферез - итоги и перспективы» (Санкт-Петербург, 2003); на IV сессии Московского Научного Общества Анестезиологов и Реаниматологов (МНОАР) (Голицино, 2003); на IV, VI, VII, VIII Международных конференциях «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии» (Москва, 2004, 2008, 2010, 2012); на Третьем Российском конгрессе по патофизиологии с международным участием (Москва, 2004) и на Третьей научно-практической конференции «Безопасность больного в анестезиологии-реаниматологии» (Москва, 2005).
10 Публикации. По теме диссертации опубликованы 43 печатные работы, в
том числе: 2 монографии, 1 учебное пособие, 40 статей и тезисов, в том числе 18
в журналах, включенных в «Перечень российских рецензируемых научных
журналов, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты
диссертаций на соискание учёных степеней доктора и кандидата медицинских
наук».
Вклад автора в проведенное исследование. Лично автором сформулирована идея, составлен план, выбраны методы и клинические исследования, проведен анализ медицинской документации, статистический анализ и интерпретация полученных результатов, сформулированы выводы и практические рекомендации, подготовлены публикации, доклады, осуществлено внедрение результатов работы в практику и образовательную деятельность.
Объём и структура работы. Диссертация изложена на 228 страницах машинописного текста и состоит из введения, восьми глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя использованной литературы и приложения. Работа иллюстрирована 26 таблицами, 53 рисунками и 17 приложениями. Библиографический указатель включает 260 источников, из них 73 отечественных и 187 зарубежных.
Методы диагностики и оценки тяжести течения печёночной дисфункции
В России, как и во всем мире, неуклонно увеличивается число больных хроническими заболеваниями печени, основными этиологическими факторами которых являются гепатотропные вирусы и употребление алкоголя [10, 28, 63]. Развитие хронической печёночной недостаточности (ХПечН) и ее декомпенсация ассоциируют с неблагоприятным прогнозом, внутрибольничная летальность составляет 50%-66% [163, 164, 228, 240]. К основным причинам декомпенсации ХПечН относят: алкоголь, лекарственные препараты, желудочно-кишечные кровотечения, инфекционные осложнения (в том числе и сепсис) [115, 146, 163, 164, 171, 173, 239]. По данным ВОЗ в ближайшие 10-20 лет прогнозируется двукратный рост заболеваемости и, как следствие, увеличение смертности от печёночной недостаточности (ПечН) [163, 164].
Основными целями терапии хронической печёночной недостаточности является поддержание функций печени, сведение к минимуму развития вторичных осложнений и создание условий для регенерации гепатоцитов. Участие печени в различных видах обмена веществ характеризуется переплетением многочисленных биохимических энергозависимых процессов: метаболизма белков, жиров и углеводов, пигментного обмена, секреции желчи и, что особенно важно, нейтрализации токсинов [54].
С клинических позиций ХПечН развивается в результате снижения массы функционирующих клеток печени ниже критического уровня. Поэтому при декомпенсации ХПечН в разной степени страдают основные функции печени: детоксикации, синтетическая и регуляции обмена веществ. Важно подчеркнуть, что эти нарушения поддерживают существование друг друга [46].
Патогенез ХПечН связан с накоплением в организме больного токсических продуктов метаболизма, представленных водорастворимыми и гидрофобными веществами. В настоящий момент ведущую роль отводят гидрофобным продуктам, которые циркулируют в крови в виде комплексов с альбумином. К ним относят: несвязанный билирубин, жёлчные кислоты, жирные кислоты со средней длиной цепи, бензодиазепины, триптофан. Указанные альбуминсвязанные токсины (АСТ) главенствуют в развитии и сохранении дисфункции органов, наблюдаемой при формировании печёночной недостаточности [183].
В обычных условиях гепатоцит захватывает у молекулы альбумина связанные с ней токсичные вещества с последующим превращением в водорастворимую фракцию, которая может быть выведена почками или жёлчью. При нарушении функции гепатоцитов происходит накопление в крови как водорастворимых (аммиак) так и АСТ, обуславливающих проявление симптомокомплекса печёночной недостаточности. Более того, увеличение количества накапливаемых токсических веществ вызывает дисфункцию оставшихся гепатоцитов и препятствует регенерации поврежденных печёночных клеток. Порочный круг замыкается [184].
В результате декомпенсации ХПечН происходит нарушение нормального функционирования головного мозга, сердечно-сосудистой системы, печени и почек, развивается синдром полиорганной недостаточности (ПОН) [227]. При уменьшении числа функционирующих гепатоцитов происходит угнетение синтетической функции печени, в частности снижается продукция факторов свёртывания и альбумина. Клинически это проявляется геморрагическим диатезом, периферическими отёками и асцитом. Гемодинамические нарушения, возникающие при декомпенсации основного заболевания, включают артериальную вазодилатацию, усиление порто-системного шунтирования и высокий сердечный выброс, то есть развивается гипердинамический тип кровообращения. Сосудистая недостаточность сопровождается уменьшением почечного кровотока, активацией симпатической нервной системы, что в конечном итоге приводит к развитию функциональной почечной недостаточности – гепаторенальному синдрому (ГРС). ГРС является одним из наиболее опасных осложнений декомпенсации ХПечН, который значительно ухудшает прогноз заболевания [84, 169]. Печёночная энцефалопатия (ПЭ) является потенциально обратимым состоянием и характеризуется нарушением цикла сон-бодроствование, дезориентацией, астериксом, сопором и комой. Аспирационная пневмония и дыхательная недостаточность, частые осложнения ПЭ [14, 138].
Традиционная (консервативная) терапия ХПечН включает устранение этиологического фактора, вызвавшего печёночную дисфункцию, и поддерживающее медикаментозное лечение: инфузионно-трасфузионную терапию, лекарственные препараты, снижающие уровень аммиака в крови, стерилизацию кишечника, ограничение поступления белка [52].
Дополнительно у больных ХПечН применяются экстракорпоральные методы лечения (ЭМЛ), которые позволяют эффективно удалять токсины и нивелировать последствия осложнений. Главной целью ЭМЛ является протезирование функции печени в критический период до максимально возможной регенерации гепатоцитов или поддержание жизни пациента в ожидании трансплантации печени. Используются следующие виды ЭМЛ: плазмообмен (ПО), плазмосорбция (ПС), гемофильтрация (ГФ), гемодиафильтрация (ГДФ) [2, 51, 70, 181, 226]. Применение отдельных видов ЭМЛ, к сожалению, не всегда эффективно, и, кроме того, эти методы имеют ряд побочных эффектов, иногда усугубляющих течение ХПечН [231]. Например, при плазмообмене происходит удаление не только токсичных веществ (билирубина, ароматических аминокислот), но и веществ, стимулирующих регенерацию клеток печени, при этом сохраняется опасность заражения вирусными гепатитами, а также развития иммунных реакций [54, 181, 226]. Кроме того, в настоящий момент не выработаны показания к использованию тех или иных методов ЭМЛ в зависимости от ответа на консервативную терапию и тяжести течения ХПечН.
Сравнительная оценка результатов лечения больных хронической печёночной недостаточностью в зависимости от исхода заболевания
В процессе лечения больных ХПечН были применены следующие экстракорпоральные методы лечения:
1. Для проведения плазмообмена (ПО) использовался сепаратор клеток крови AS-204 (Fresenius, Германия) с непрерывно-поточным разделением крови на клеточные элементы и плазму. Объём удаляемой плазмы за один сеанс ПО в среднем составлял 2460,1±206,2 мл, замещение удаляемого объёма плазмы проводилось одногруппной плазмой в соотношении 1:1,2-1:1,5. Всего выполнено 452 сеанса ПО, средняя продолжительность сеанса – 2,3±0,4 ч. Интервал между сеансами ПО составлял от 12 до 48 часов. Антикоагуляцию осуществляли постоянной инфузией гепарина в экстракорпоральный контур в дозе 5-8 ед/кг/час. При выраженной коагулопатии инфузия антикоагулянта не проводилась.
2. Высокообъёмную вено-венозную гемофильтрацию проводили на аппарате Prisma (Gambro, Швеция) с использованием комплекта Prisma M 100 Set (AN 69) и ADM-08/ABM (Fresenius, Германия) с использованием диализаторов Polyflux 140H и 170Н (Fresenius, Германия). Для замещения удаляемого фильтрата применили стерильные пакетированные растворы Prismasol 4 (Gambro, Швеция) и HF-23 (Фрезениус, Германия). Объём субституата и эффлюента зависел от степени гипергидратации. В среднем объём ультрафильтрата составил 2,3±0,2 л. Количество сеансов ВОВВГФ – 157, продолжительностью 8,1±0,2 ч. Интервал между сеансами составлял 24 часа. В качестве антикоагулянта для поддержания работы экстракорпорального контура применяли низкомолекулярные гепарины в виде болюсного введения из расчета 5-10 МЕ/кг с последующим введением по 4-5 МЕ/кг/час.
3. Сеансы МАРС проводилась на аппарате искусственная почка F-4008E (Fresenius, Германия) и монитора МАРС (Gambro, Швеция). Экстракорпоральный контур монитора МАРС заполняли 600 мл 20% раствора альбумина. Было выполнено 97 сеансов МАРС-терапии, продолжительностью 6,3±1,7 ч. Интервал между сеансами МАРС-терапии от 12 до 48 часов.
Для обеспечения сосудистого доступа во время сеансов ЭМЛ катетеризировали одну из центральных вен (подключичную или внутренную ярёмную). Для адекватного кровотока использовали двухпросветный рентгеноконтрастный катетер 12 Fr, установленный по методу Сельдингера.
Первоначально все 292 больных были распределены по группам: больным 1-ой (контрольная) группы (n=100) назначали КТ, у больных остальных групп КТ сочетали с методами ЭМЛ. Во 2-й группе дополнительно проводили ПО (n=85), в 3-й– комбинацию ПО и ВОВВГФ (n=75), в 4-й – МАРС-терапию (n=32). В стационаре умерло 183 больных (летальность составила 62,7%).
С целью изучения эффективности выбранных методов терапии анализу были подвергнуты 109 выживших больных, у которых проследили динамику клинико-лабораторных показателей на протяжении всего периода наблюдения (от поступления в стационар и до выписки из стационара) и которые сформировали группы сравнения. Выжившие больные в свою очередь распределилось по группам следующим образом: 1-я группа – КТ (n=16), 2-я группа – ПО (n=38), 3-я группа – комбинация ПО и ВОВВГФ (n=36), 4-я группа – МАРС-терапия (n=19). В исследование не были включены больные, у которых к моменту начала терапии регистрировали: 1. активное кровотечение, 2. среднее артериальное давление на фоне инфузионной терапии и использования вазопрессоров было ниже 55 мм рт. ст. и 3. агональное состояние.
Программа исследований включала: 1. Оценка эффективности методов лечения (КТ и ЭМЛ) больных ХПечН по летальности. На этом контингенте (292 больных) изучалась: - летальность больных за время пребывания их в стационаре, - время наступления 50% летальности (TL50) больных (использовались расчётные (метод Беренса) и графические (пробит-анализ: метод Миллера и Тейнтера, метод Литчфилда и Уилкоксона) методы), - риск летального исхода (абсолютный, относительный и атрибутивный риск) и разрабатывался прогноз летальности/выживаемости (на популяционном уровне) на основе регрессионных уравнений различной аппроксимации.
2. Оценка эффективности методов (КТ и ЭМЛ) по характеру реакции больных с ХПечН на проводимое лечение. На этом же контингенте (292 больных) проводилось также изучение эффективности методов лечения (КТ и ЭМЛ) по сопоставлению реакций выживших и умерших больных на лечение к 14-м суткам с момента поступления в стационар по ответу на проводимое лечение с использованием альтернативных состояний – «ухудшение состояния»/«улучшение состояния». Учитывалось количество больных как среди умерших, так и среди выживших с тем или иным характером реакции на проводимое лечение.
3. Определение показателей, которые могли быть использованы в качестве маркеров для прогнозирования возможного исхода лечения (на индивидуальном уровне). С целью установления прогностических маркеров вероятного летального исхода у больных ХПечН при поступлении их в стационар как на групповом, так и на индивидуальном уровне и разработки прогноза (уравнения регрессии) времени вероятного летального исхода в зависимости от уровня вышеуказанных показателей у больного при поступлении его в стационар.
Оценка эффективности лечения больных на основе расчётных и графических методов анализа
Основным этиологическим фактором, приведшим к развитию ХПечН, является алиментарный фактор (алкоголь), на втором месте – вирусные гепатиты, поэтому представлялось интересным рассмотреть роль этиологического фактора на динамику ПЭ при использовании исследуемых методов лечения.
У больных ХПечН алкогольной этиологии эффекты от применения различных методов терапии ПЭ (рис. 24) были схожи с результатами, представленными на рисунке 23. Как видно из рисунка 24, эффективность ПО и комбинация ПО и ВОВВГФ по степени снижения ПЭ на 1 и 2 балла оказалась одинаковой, тогда как применение МАРС позволило достигнуть более значимых результатов.
Рассматривая динамику ПЭ у больных ХПечН вирусной этиологии необходимо отметить довольно высокую эффективность КТ, которая позволила снизить степень тяжести ПЭ на момент выписки из стационара на 1 и 2 балла у 80% больных. Применение ПО снизило тяжесть ПЭ только на 1 балл и только у 63,6%. Эффективность комбинация ПО и ВОВВГФ и МАРС оказались примерно одинаковой, снижение тяжести ПЭ на 1 или 2 балла наблюдалось у 90% и 100% больных соответственно (рис. 25). При использовании КТ, ПО и комбинации ПО и ВОВВГФ у основной массы больных снижение тяжести ПЭ происходило на 1 балл, тогда как при использовании МАРС у значительной части больных наблюдалось снижение тяжести ПЭ на 2 балла как у больных ХПечН алкогольной этиологии, так и у больных ХПечН вирусной этиологии (рис. 25 и 26). Рассмотренный аспект ещё раз подтверждает более высокую эффективность МАРС вне зависимости от этиологического фактора ХПечН, которая привела к развитию ПЭ.
Распределение больных по тяжести печёночной энцефалопатии (хроническая печёночная недостаточность алкогольной этиологии) при различных методах лечения на момент выписки из стационара
Распределение больных по тяжести печёночной энцефалопатии (хроническая печёночная недостаточность вирусной этиологии) при различных методах лечения на момент выписки из стационара
Сопоставление результатов лечения больных с ПЭ, обусловленной ХПечН алкогольной и вирусной этиологии, показало, что эффективность всех применявшихся методов лечения несколько выше у больных ХПечН вирусной этиологии, однако эти различия статистически недостоверны (Р 0,05).
В настоящее время существуют многочисленные доказательства, указывающие на то, что токсичные вещества играют важную роль в патогенезе как ХПечН, так и ПЭ. Известно, что при применении ПО, комбинации ПО и ВОВВГФ и МАРС происходит элиминация широкого спектра токсичных веществ.
В процессе использования ЭМЛ было установлено, что у ряда больных после сеансов ПО наблюдается положительная динамика, обусловленная удалением из организма токсичных веществ, приводящех к уменьшению степени выраженности ПЭ и улучшению ментального статуса.
Статистический анализ (rs – баллах, ментальным статусом (ТСЧ) и содержанием в крови АсТ существует достоверная корреляционная связь: - тяжесть ПЭ в баллах и скорость выполнения ТСЧ – rs=0,854 (р 0,05), - тяжесть ПЭ в баллах и содержание в крови АсТ – rs=0,772 (р 0,05), - скорость выполнения ТСЧ и содержание в крови АсТ – rs=0,593(р 0,05). Таким коэффициент Спирмена) подтвердил, что между тяжестью ПЭ в образом, проведенное исследование продемонстрировало, что, во-первых, эффективность применявшихся ЭМЛ (ПО, комбинация ПО и ВОВВГФ и МАРС) в терапии ПЭ, а, во-вторых, ЭМЛ достоверно эффективнее КТ. В отношении снижения тяжести ПЭ экстракорпоральные методы лечения (ПО, комбинация ПО и ВОВВГФ и МАРС) являются более эффективными по сравнению с КТ, а МАРС наиболее эффективен по сравнению с другими ЭМЛ. МАРС эффективнее не только с точки зрения количества больных с положительной реакцией, но и с точки зрения снижения степени тяжести ПЭ.
Во время проведения ЭМЛ удаляется широкий спектр токсичных веществ, которые являются причиной развития ПЭ. Между содержанием в крови АсТ, тяжестью ПЭ и временем, затраченным на выполнение ТСЧ существует достоверная статистическая связь. Некоторые различия в реакции больных мужского и женского пола, больных с ХПечН алкогольной и вирусной этиологии на лечение ПЭ всеми методами были статистически недостоверными.
Эффективность лечения ПЭ, обусловленной ХПечН как алкогольной, так и вирусной этиологии возрастает в ряду КТ ПО ПО+ВОВВ ГФ МАРС.
Статистический анализ результатов с использованием t-критерия Стьюдента показал, что достоверное снижение выраженности ПЭ на фоне КТ достигается только к моменту выписки из стационара. Использование ПО и ПО+ВОВВГФ позволяет получить достоверную положительную динамику на 7-е сутки наблюдения. Включение МАРС в комплексную терапию приводит к более выраженному и стойкому уменьшению степени выраженности ПЭ на 2-е сутки в сравнении с другими методами терапии. Количество больных, которые откликнулись на выбранную терапию (снижение тяжести ПЭ, улучшение ТСЧ), в конечном итоге, может служить одним из критериев эффективности того или иного метода лечения.
Данные, приведенные на рисунке 27 и в приложениях 15, 16 и 17, указывают, что, начиная со 2-х суток, при использовании ПО и комбинации ПО и ВОВВГФ, имело место сокращение время, затрачиваемого больными на выполнение теста. Динамика снижения время, затраченного больными на выполнение ТСЧ, была примерно одинаковой в обеих этих группах.
При проведении МАРС наблюдалось более существенное уменьшение времени выполнения ТСЧ на аналогичных этапах наблюдения, что свидетельствует о большей эффективности данного метода. Подводя итог, можно отметить, что, хотя наилучшие результаты были получены при применении МАРС, в качестве альтернативного метода терапии ПЭ, при отсутствии возможности применения МАРС, могут быть применены ПО или комбинации ВОВВГФ и ПО.
Влияние лечения больных на течение хронической печёночной недостаточности
Изучение эффективности различных методов лечения ХПечН на основе оценки летальности больных, поступивших в стационар с использованием расчётных (метод Беренса) и графических (методы пробит-анализа: метод Миллера и Тейнтера, метод Литчфилда и Уилкоксона) методов анализа показала, что учёт реакций в альтернативной форме даёт возможность сопоставить между собой в количественном выражении эффективность различных методов лечения, направленных на достижение одной и той же цели. В значительной мере только на основании подобного сопоставления представляется возможным выбрать те методы, которые являются наиболее эффективными с точки зрения их дальнейшего использования в медицинской практике. Использование пробит-анализа позволяет объективно определять время наступления 50% летальности (ТL50) больных хронической печёночной недостаточностью и дать статистическую оценку эффективности сравниваемых методов. Следует отметить, что между уровнями летальности и величинами ТL50 как мужчин и женщин, так и больных с различной этиологией ХПечН существует достоверная обратная корреляционная связь (rs от -0,80 до -1; Р<0,05), что, во-первых, указывает на объективность информации о летальности больных и, во-вторых, подтверждает правомерность и целесообразность использования в аналогичных исследованиях расчётных и графических методов оценки летальности/выживаемости больных ХПечН.
По эффективности использовавшиеся методы лечения больных ХПечН можно расположить в следующем порядке: увеличение летальности в ряду – МАРС (ПОПО+ВОВВГФ) КТ и увеличение ТL50 летальности в ряду – КТ (ПОПО+ВОВВГФ) МАРС. Так, время 50% летальности больных при КТ в 2 и более раз короче, чем при применении ЭМЛ и эта разница статистически достоверна (Р<0,05).
Имела место тенденция увеличение времени наступления 50% летальности больных при использовании отдельных ЭМЛ (ПОПО+ВОВВГФМАРС) как у мужчин (25,3-28,2-30,0 суток соответственно), так и у женщин (19,7-22,4-32,4 суток соответственно), но имевшаяся разница во времени наступления 50% летального исхода между мужчинами и женщинами статистически не достоверна (Р>0,05).
Вместе с тем, прослеживается уменьшение времени 50% летальности больных ХПечН в этиологическом ряду «алкоголь» – «вирус» – «алкоголь+вирус». Если время наступления 50% летальности между больными с алкогольной или вирусной этиологии ХПечН при применявшихся методах лечения примерно одинаково (КТ: «алкоголь» - 12,4 суток и «вирус» - 14,5 суток; ПО: «алкоголь» - 24,0 суток и «вирус» - 24,2 суток; и ПО+ВОВВГФ: «алкоголь» - 28,0 суток и «вирус» - 23,0 суток), то время 50% летальности у больных ХПечН смешанной «алкогольно-вирусной» этиологии при всех методах лечения было короче (при КТ – в 1,8-2,2 раза, ПО – в 1,7 раза и ПО+ВОВВГФ – в 1,6-1,9 раза) по сравнению с больными, у которых ХПечН была обусловлена только алкогольной или вирусной этиологией.
В то же время при применеии МАРС имела место обратная тенденция – уменьшение времени наступления 50% летальности больных ХПечН в этиологическом ряду: комбинация «алкоголь+вирус» – «алкоголь» – «вирус». Наблюдавшаяся особенность во времени наступления 50% летальности больных, связанной с этиологией ХПечН, подтверждается и результатами стандартизации, указывающими, что выявленная особенность является не случайной. Включение в терапию ЭМЛ позволяет снизить риск развития неблагоприятного исхода и увеличить время наступления 50% летальности, причем риск снижается в ряду ПО ПО+ВОВВГФ МАРС. Результаты расчёта атрибутивного риска, отражающего долю риска, на которую может быть снижена летальность в связи с применяемым методом лечения, подтвердили различия в эффективности ЭМЛ в отношении ХПечН различной этиологической причины, а именно то, что ПО и ПО+ВОВВГФ более эффективны при лечении больных ХПечН алкогольной этиологии, а МАРС – при лечении больных ХПечН вирусной и, особенно, алкогольно-вирусной этиологии.
Включение в терапию ЭМЛ позволяет снизить риск развития неблагоприятного исхода и увеличить время наступления 50% летальности, причем риск снижается в ряду ПО ПО+ВОВВГФ МАРС. Результаты расчёта атрибутивного риска, отражающего долю риска, на которую может быть снижена летальность в связи с применяемым методом лечения, подтвердили различия в эффективности ЭМЛ в отношении ХПечН различной этиологической причины, а именно то, что ПО и ПО+ВОВВГФ более эффективны при лечении больных ХПечН алкогольной этиологии, а МАРС – при лечении больных ХПечН вирусной и, особенно, алкогольно-вирусной этиологии.
Результаты исследования показали, что на фоне КТ у больных ХПечН полностью не купируются клинико-лабораторные проявления патологического процесса из-за сохраняющегося повреждающего воздействия на органы-мишени и невозможности полностью разорвать патологический процесс, образовавшийся при ХПечН.