Оценка тяжести состояния и эффективности интенсивного лечения больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости Осипов Артем Алексеевич

Содержание к диссертации

Введение

ГЛАВА 1. Оценка состояния больных (обзор литературы) 12

1.1 Значение оценки состояния больных в реаниматологии 12

1.2 Определение и традиционная классификация тяжести состояния 12

1.3 Методы количественной оценки состояния больных в реаниматологии

1.3.1 Клинические шкалы оценки состояния 13

1.3.2 Полиорганная недостаточность — как общее проявление критического состояния и объект анализа при оценке тяжести состояния 18

1.3.3 Низкомолекулярные фенилкарбоновые кислоты — кандидатные маркеры для оценки эффективности лечения больных в критических состояниях 21

1.3.3.1 Клиническое значение фенилкарбоновых кислот в реаниматологии 21

1.3.3.2 Эндогенные пути образования фенилкарбоновых кислот 22

1.3.3.3 Микробный источник фенилкарбоновых кислот в организме человека 25

1.3.3.4 Значение функции органов детоксикации в накоплении фенилкарбоновых кислот во внутренней среде организма 27

1.4 Значение объективной оценки состояния у больных с хирургическими заболеваниями органов брюшной полости 29

ГЛАВА 2. Клинические наблюдения и методы исследования 30

2.1 Клинические наблюдения 31

2.2 Клиническое обследование, лабораторные и инструментальные исследования 34

2.3 Измерение концентраций фенилкарбоновых кислот в сыворотке крови 37

2.4 Статистическая обработка данных 39

ГЛАВА 3. Связь концентраций фенилкарбоновых кислот в сыворотке крови с тяжестью состояния больных

3.1 Связь нарушения функции жизненно важных систем органов с концентрациями ФКК в сыворотке крови 41

3.2 Анализ особенностей метаболического профиля ФКК у больных с выявленными бактериально-воспалительными осложнениями и без инфекционного процесса 51

3.3 Анализ особенностей метаболического профиля ФКК в группах больных с перфорацией кишечника и острой непроходимостью кишечника 54

3.4 Анализ возрастно-половых особенностей метаболического профиля фенилкарбоновых кислот при острых хирургических заболеваниях 57

Глава 4. Прогноз течения критических состояний у больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости 61

4.1 Особенности метаболического профиля ФКК у больных с различным исходом течения критических состояний 61

4.2 Прогностическая значимость повышения в крови уровня фенилкарбоновых кислот 65

ГЛАВА 5. Оценка эффективности интенсивного лечения по динамике концентраций фенилкарбоновых кислот в сыворотке крови 77

5.1 Особенности динамики ФКК у больных с различным течением критических состояний 77

5.2 Разработка метода оценки эффективности интенсивного лечения по динамике ФКК в сыворотке крови 81

5.3 Клинические наблюдения 87

Заключение 90

Выводы 95

Практические рекомендации 97

Список литературы

• Методы количественной оценки состояния больных в реаниматологии
• Измерение концентраций фенилкарбоновых кислот в сыворотке крови
• Анализ особенностей метаболического профиля ФКК у больных с выявленными бактериально-воспалительными осложнениями и без инфекционного процесса
• Прогностическая значимость повышения в крови уровня фенилкарбоновых кислот

Введение к работе

Оценка тяжести состояния больных является неотъемлемой частью лечебно-диагностического процесса в отделениях реаниматологии. На её основе определяют группы риска и прогноз течения критических состояний, осуществляют оценку эффективности и качества оказываемой медицинской помощи. Формализация тяжести состояния больных является необходимым инструментов при планировании и проведении медицинских исследований. В связи с чем, разработка точных и практичных способов оценки тяжести состояния больных в процессе интенсивного лечения является важной задачей анестезиологии-реаниматологии (Marshall J.C., 1995; Брюсов П.Г., 1995; Мороз В.В., 2004; Гридчик И.Е., 2005; Vincent J.L., 2013).

К настоящему времени сформировались два подхода к решению этой задачи — разработка и совершенствование многопараметрических шкал тяжести состояния и поиск отдельных биохимических маркеров, на основе которых возможна разработка более простых, однопараметрических способов оценки тяжести состояния и прогнозирования течения критических состояний (Moreno R., 1997; Звягин А.А., 2003, Rogers A.J., 2014; Стаканов А.В., 2012; Мороз В.В, 2011, Козлов И.А., 2010, Кричевский 2012, Арзуманян В.М., 2007; Сотников В.Г., 2014). Кроме практической задачи, связанной с объективизацией тяжести состояния, поиск новых биомаркеров позволяет решать фундаментальные задачи, такие как раскрытие механизмов развития полиорганной недостаточности и закономерностей танатогенеза. На основе получаемых данных в последующем возможна разработка новых технологий в лечении.

Ранее в работах российских исследователей неоднократно сообщалось о
диагностической значимости фенилкарбоновых кислот (ФКК), которые предложено
использовать для оценки микробной нагрузки, эндогенной интоксикации,
дисфункции печени (Белобородова H.В., 2006; Французов В.Н., 2008; Истратов В.Г.,
2009; Воробьев А.А., 2010, Мороз В.В. 2014). В 2012 году показано, что у больных с
осложнённым течением послеоперационного периода после плановых

кардиохирургических операций в сыворотке крови повышена концентрация
низкомолекулярных фенилкарбоновых кислот: фенилмолочной (ФМК), п-

гидроксифенилмолочной (п-ГФМК) и п-гидроксифенилуксусной (п-ГФУК) кислот.
Выжившие больные и больные с неблагоприятным исходом различались по уровню
ФМК и п-ГФМК в сыворотке крови. При этом наиболее высокие концентрации ФКК
были зарегистрированы у больных в состоянии сепсиса, что свидетельствует о
потенциальной возможности использовать ФКК в качестве диагностических
показателей бактериально-воспалительных осложнений в кардиохирургии

(Белобородова Н.В., 2012). В 2013 году опубликованы данные об изменении концентрации ФКК у пострадавших с черепно-мозговой травмой. Показано, что у выживших пострадавших суммарная концентрация ФКК в течение пяти суток после травмы не превышала физиологических значений. Однако у больных с неблагоприятным исходом этот показатель в среднем в 3 раза превышал концентрацию ФКК здоровых доноров крови, достигая максимального значения в день смерти (Осипов А.А., 2013). В 2014 году опубликованы результаты американского исследования, целью которого было выявление в сыворотке крови метаболитов — предикторов летального исхода (Rogers A.J., 2014). По результатам этого исследования можно заключить, что метаболиты ароматических аминокислот (п-ГФМК и ФМК) потенциально могут быть использованы для прогнозирования исхода критических состояний. Кроме того, в ряде экспериментальных исследований

показан дозозависимый эффект ФКК на клеточное дыхание, функцию

митохондриальных ферментов, фагоцитоз и способность лейкоцитов продуцировать активные формы кислорода (Fedotcheva N., 2008; Beloborodova N., 2012; Бедова А.Ю., 2015 Федотчева Н.И., 2015), что свидетельствует о непосредственном участии ФКК в механизмах развития критических состояний.

Таким образом, фенилкарбоновые кислоты, как показатели тяжести состояния представляют большой интерес для клинического использования в реаниматологии. Однако вопрос о надёжности ФКК для оценки состояния больных в сравнении с общепризнанными клиническими шкалами остаётся неизученным. Также не исследована возможность использования изменения сывороточных концентраций ФКК для оценки тяжести состояния больных в динамике.

Для решения поставленных вопросов в качестве объекта исследования выбрана одна из наиболее сложных для диагностики и лечения категория больных — больные с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости, осложнённых перфорации и острой непроходимостью кишечника (Рябов Г.А., 1979; Савельев В.С., 2006). По данным литературы отдельных исследований по изучению диагностической ценности ФКК у данной категории больных ранее не проводилось.

Цель исследования — улучшить оценку состояния больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости путём разработки и внедрения в клиническую практику определения фенилкарбоновых кислот

Задачи исследования

1. Выявить связь тяжести состояния и органных дисфункций с уровнем фенилкарбоновых кислот в сыворотке крови у больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости;

2. Оценить целесообразность использования фенилкарбоновых кислот для диагностики бактериально-воспалительных осложнений у больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости;

3. Изучить прогностическую значимость фенилкарбоновых кислот у больных с перфорацией и острой непроходимостью кишечника в сопоставлении с многопараметрическими шкалами APACHE II и SOFA;

4. Разработать критерий оценки эффективности интенсивного лечения на основе динамики фенилкарбоновых кислот в сыворотке крови.

Научная новизна

Впервые показано, что у больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости, осложненных перфорацией и острой непроходимостью кишечника, уровень фенилкарбоновых кислот (ФМК, п-ГФУК, п-ГФМК, 3ФКК) в сыворотке крови отражает тяжесть состояния. Установлено, что у этой категории больных однопараметрический критерий тяжести состояния на основе п-ГФМК не уступают по точности многопараметрическим шкалам APACHE II и SOFA. Разработана математическая модель на основе сывороточной концентрации ФМК и шкалы APACHE II, которая позволяет повысить точность прогнозирования исхода критических состояний у больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости.

Доказано, что изменение суммарной сывороточной концентраций ФКК (С_3ФКК, %) отражает динамику состояния больных в ранний послеоперационный

период. Данный показатель может быть использован в качестве критерия оценки эффективности интенсивного лечения больных. Впервые получено доказательство, что у больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости, динамика суммарной концентрации ФКК в сыворотке крови является более точным биохимическим критерием эффективности интенсивного лечения в сравнении с клиренсом лактата (С_лактат, %).

Установлено, что для диагностики бактериально-воспалительного процесса у больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости целесообразно оценивать сывороточный уровень ФМК и п-ГФМК. Полученные данные позволяют рекомендовать эти биохимические показатели для разработки новых дифференциально-диагностических критериев, а также для мониторинга эффективности лечения бактериально-воспалительных процессов.

Практическая значимость

Разработан метод комплексной оценки состояния больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости на основе ФКК. Метод включает оценку тяжести состояния и риска летального исхода при поступлении в отделение реаниматологии по уровню п-ГФМК и оценку эффективности интенсивного лечения по динамике суммарной концентрации ФКК в ранний послеоперационный период. Разработанный метод в сравнении с клиническими шкалами APACHE II и SOFA является менее трудоемким и более экономичным.

Для наиболее точного прогнозирования исхода критических состояний у больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости предложена модель, включающая бальную оценку шкалы APACHE II и уровень ФМК в сыворотке крови (чувствительность модели составляет 91,7% при специфичности 85,3%).

В клинических условиях апробирована новая методика измерения уровня ФКК в сыворотке крови с использованием отечественного газового хроматографа, адаптированная для использования в клинических лабораториях. Получено Свидетельство № 01.00225/205-38-15 о государственной аттестации методики измерения, выданное ФГУП «Всероссийский научно-исследовательский институт метрологической службы» от 07 августа 2015 г..

Положения, выносимые на защиту

5. У больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости, осложненных перфорацией и острой непроходимостью кишечника, уровень фенилкарбоновых кислот (ФМК, п-ГФУК, п-ГФМК) в сыворотке крови отражает тяжесть состояния.

6. Уровень п-ГФМК в сыворотке крови может быть использован в качестве информативного и практичного критерия тяжести состояния у больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости.

7. Дополнительное определение сывороточного уровня ФМК позволяет повысить точность прогнозирования течения критических состояний с использованием шкалы APACHE II.

8. Мониторинг суммарной концентрации ФКК в сыворотке крови (С_3ФКК, %) позволяет объективно оценить эффективность интенсивного лечения больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости.

Апробация работы

Материалы данной работы были представлены в докладах на российских и международных конференциях, в том числе: XX Российский конгресс «Человек и лекарство», Москва 2013, Научно-практические конференции молодых ученых «Современные методы диагностики и лечения в реаниматологии», Москва, 2014 и 2015, X и XI Ежегодных конференциях с международным участием «Проблема инфекции при критических состояниях», Москва, 2014 и 2015, 24th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID), Barcelona, Spain 2014, International Sepsis Forum (ISF), Paris, France 2014, XVI Congress of The European Shock Society, Cologne, Germany 2015 и др. По теме диссертации опубликовано 28 научных работ, из них 4 статьи в российских рецензируемых журналах, включенных в перечень ВАК, получено 3 Патента на изобретение.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу отделения реаниматологии для хирургических больных ГКБ им. С.П. Боткина ДЗ г. Москва и включены в курсы лекций для ординаторов и врачей циклов усовершенствования ФГБНУ «НИИ общей реаниматологии им. В.А. Неговского».

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы, представляющей материалы и методы исследования, 3 глав с изложением и обсуждением результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 30 таблицами и 5 рисунками. Библиографический список включает 169 источник (из них 65 работ отечественных авторов и 104 зарубежных).

Методы количественной оценки состояния больных в реаниматологии

Исторически интерес к фенилкарбоновым кислотам связан с изучением наследственных заболеваний обмена ароматических аминокислот — фенилкетонурии и тирозинемии. При наследственных нарушениях обмена фенилаланина и тирозина причиной накопления в крови фенилмолочной (ФМК), пара-гидроксифенилуксусной (п-ГФУК) и пара-гидроксифенилмолочной (п-ГФМК) кислот является невозможность катаболизма ароматических аминокислот по основному биохимическому пути до конечных продуктов обмена (воды и углекислого газа) из-за генетических нарушений. В результате, для поддержания гомеостаза свободных ароматических аминокислот, в организме людей с наследственными заболеваниями осуществляется их неполный катаболизм с образованием ФКК, которые в последующем выводятся с мочой [104, 129, 159].

Позднее явление дисметаболизма ароматических аминокислот было продемонстрировано у больных без наследственных заболеваний обмена ароматических аминокислот. Более того, ФМК, п-ГФМК и п-ГФУК всегда присутствуют в крови здоровых людей [6].

В 1941 году повышенное содержание п-ГФМК выявлено в моче у недоношенных новорожденных [112]. В дальнейшем авторы показали, что добавление к диете больших доз аскорбиновой кислоты [50—150 мг/кг] эффективно устраняют выявленные метаболические нарушения, приводя к снижению производных тирозина в моче в несколько раз. Повышенную экскрецию с мочой продуктов альтернативного метаболизма тирозина авторы связывают с незрелостью новорожденного (тирозинемия новорожденных) и доступностью в диете витамина С [113]. Позднее, в других исследованиях показано, что повышение экскреции п-ГФМК с мочой также ассоциируется с метаболическими нарушениями. Повышение п-ГФМК в моче описано у новорожденных с респираторным дистрессом. Приведены соответствующие клинические наблюдения: в одном случае у новорожденного в возрасте 4 часов с клиникой тяжелого респираторного дистресса новорожденных (pH 7,12; BE -13,6 мМ) концентрация п-ГФМК в моче в 3 раза превышала физиологическое значение; в другом аналогичном случае, концентрация п-ГФМК в моче была превышена в 21 раз. На аутопсии в обоих случаях выявлено уплотнение лёгочной ткани и кровоизлияние в желудочки головного мозга. В заключении авторы предполагают, что у больных с респираторным дистрессом появление в моче избытка органических кислот, которые характерны для наследственных заболеваний, вызвано — гипоксией [61,142]. Схожие результаты получены в 2008 году — авторы продемонстрировали связь концентрации п-ГФМК в плазме с метаболическим ацидозом. Авторы исследования подчеркивают, что среди больных с грубыми метаболическими нарушениями концентрация п-ГФМК была выше у больных с сепсисом [128]. В 1977 году опубликованы результаты экспериментального исследования, в котором изучалось влияние гипоксии на метаболизм тирозина в гепатоцитах. Доказано, что ступенчатое снижение парциального давления кислорода влечёт к пропорциональному накоплению в культуральной среде промежуточных метаболитов основного пути катаболизма ароматических аминокислот: гомогентизиновой и пара гидроксифенилпировиноградной кислот (п-ГФПВК) — предшественника п-ГФМК и п-ГФУК [99]. В эндогенном образовании ФМК и п-ГФМК из соответствующих ароматических кето-кислот [фенилпировиноградная (ФПВК) и п-ГФПВК] принимает участие цитоплазматическая малатдегидрогеназа (MDH1) [85, 86]. MDH1 является NAD-зависимым ферментом малат-аспартатного челночного механизма, обеспечивающего перенос NADH2, образованного в цитозоле, в митохондрии, где последний утилизируется с образованием АТФ (аденозинтрифосфат) и оксалоацетата — ключевого метаболита цикла трикарбоновых кислот. В печени данный фермент также участвует в глюконеогенезе и метаболизме этанола [77, 124, 73]. Малатдегидрогеназа широко распространена в природе и имеет высокую межвидовую гомологию. Данный фермент выявили как у эукариот, так и у бактерий. В составе эукариотической клетки малатдегидрогеназа обнаружена в цитозоле, митохондриях, пероксисомах и хлоропластах [124,130]. Ранее показано, что ферментативная активность в отношении ароматических альфа-кетокислот характерна для многих тканей — наибольшая из них выявлена в сердце и далее по убыванию в почках, скелетных мышцах, надпочечниках, печени, щитовидной железе, мозге, цельной крови. В работе Anne McLean и соавт. на биоптатах печени человека показано, что активность редуктазы альфа-кетокислот определяется при разных заболеваниях, не связанных с наследственными заболеваниями обмена ароматических аминокислот. Максимальная активность редуктазы альфа-кетокислот была выявлена у ребенка после резекции толстой кишки и при билиарной атрезии [121]. В биохимическом эксперименте с редуктазой альфа-кетокислот, выделенной из сердца собаки, показано, что равновесие биохимической реакции сильно смещено в сторону образования ФМК и п-ГФМК: отношение продукт/субстрат 16/1. Что согласуется с данными P.A. Cаrr (1981 г.): при изучении метаболизма фенилаланина на изолированных клетках печени авторы отмечают, что уровень п-ГФПВК оставался всегда очень низким и практически неизменным [70]. Известно, что активность редуктазы альфа-кетокислот по отношению к п-ФПВК (субстрат фермента, промежуточный метаболит тирозина) в 2 раза выше, чем к ФПВК (промежуточный метаболит фенилаланина) [158]. Для п-ГФУК предполагают два эндогенных пути образования: из тирозина через образование ложного нейтротрансмиттера — тирамина и путём декарбоксилирования п-ГФПВК [74, 75, 104]. У крыс максимальная концентрация тирамина выявлена в ткани почек (20 нг/г), и далее по убыванию: в сердце (5,7 нг/г), легких (4,0 нг/г) и печени (2,0 нг/г). В мозге концентрация варьировала в зависимости от отдела и составила 1,1—25,3 нг/г [79]. В эксперименте с митохондриями печени подтверждено, что продуктами метаболизма тирамина являются пара-гидроксифенилацетальдегид и п-ГФУК. Образование пара гидроксифенилацетальдегида из тирамина происходит путём окислительного дезаминирования с участием кислорода под влиянием моаминооксидазы (МАO). В дальнейшем происходит окисление альдегида до п-ГФУК [160]. Пара-гидроксифенилацетальдегид также образуется активированными макрофагами из тирозина под влиянием миелопероксидазы [81,89]. Метаболический путь образования п-ГФУК путём декарбоксилирования п-ГФПВК мало изучен. Декарбоксилаза ФПВК выделена у микроорганизмов [87]. Реакция протекает с образованием фенилацетальдегида с последующим окислением c участием NAD до фенилуксусной кислоты, реакция протекает без участия молекулярного кислорода с использованием АТФ. Прямого указания на фермент, участвующий в декарбоксилировании п-ГФПВК у человека не найдено. Наиболее вероятным представляется декарбокислирование п-ГФПВК с участием CoA-лигазы митохондрий печени: на примере фенилуксусной и пара-гидроксибензойной кислоты установлено, что в качестве субстратов данный фермент использует ароматические соединения [151].

Измерение концентраций фенилкарбоновых кислот в сыворотке крови

Наиболее часто у больных выявлялись нарушение функции дыхательной системы (67%, n=38), сердечно-сосудистой системы (57%, n=33) и нарушение функции почек (47%, n=35). Наиболее тесная взаимосвязь с летальностью при критических состояниях у больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости, осложненных ПК и ОНК, выявлена с нарушением выделительной функции почек и сердечно-сосудистой системы (ССС). Летальность больных с нарушением функции почек и сердечно-сосудистой системы в 3,5 раза превышала аналогичные показатели у больных с компенсированной функцией почек и системы кровообращения (p 0,01)

Статистический анализ выявил, что у больных с ПК и ОНК концентрации ФМК, п-ГФУК, п-ГФМК, а также суммарная концентрация ФКК (3ФКК) коррелируют с числом систем органов, вовлеченных в патологический процесс (rs: 0,646; 0,560; 0,638 и 0,642 соответственно, p 0,001), общей оценкой по шкале SOFA (rs: 0,700; 0,621; 0,713 и 0,729 соответственно, p 0,001) и оценкой по шкале APACHE II (rs: 0,624; 0,757; 0,763 и 0,804 соответственно, p 0,001).

У больных в день поступления в отделение реаниматологии (ОР) нарушение функции не менее двух жизненно важных систем органов было выявлено в 64% случаев (n=37). Больные без органных дисфункций (n=12) и больные без полиорганной недостаточности в целом (без ПОН — больные с нарушением функции не более 1 системы органов, n=21) различались с группой здоровых доноров крови (n=25) по содержанию в крови п-ГФМК [2,30 (1,76—3,38) и 2,41 (1,76—3,60) vs 1,30 (1,10—1,63) мкмоль/л соответственно, p 0,001] и суммарной концентрации ФКК [4,03 (2,69—5,62) и 4,86 (3,09—6,01) vs 3,08 (2,27—3,95) мкмоль/л соответственно, p 0,05]. Таблица 3.1.1

Нарушения функций жизненно важных систем органов у больных (n=58) в день поступления в отделение реаниматологии Система органов Частотавыявления,n (%) Тяжесть по шкалеSOFA,Me (ИР),баллы Летальность в подгруппах больных, n (%) без нарушенияфункции, подгруппа 1 c нарушениемфункции, подгруппа 2 p1vs2 дыхательная система 38(67) 1(0—2) 5(25) 19(50) 0,094 ССС 33 (57) 2 (0—4) 4 (16) 20 (61) 0,001 почки 27 (47) 0 (0—1) 6 (19) 18(67) 0,001 печень 16(28) 0 (0—1) 16(38) 8(50) 0,552 свертывающая система крови 12 (21) 0 (0—0) 16(35) 8(67) 0,057 нервная система 6 (10) 0 (0—0) 20 (39) 4(67) 0,220 —тяжесть нарушения функции оценивалась по шкале SOFA (от 0 до 4 баллов) Больные с ПОН характеризовались более высокими концентрациями всех ФКК в сыворотке крови в сравнении со здоровыми донорами крови и больными без ПОН (p 0,05). В метаболическом профиле ФКК у больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости по концентрациям преобладают метаболиты — производные тирозина — п-ГФУК и п-ГФМК (Таблица 3.1.2). Таблица 3.1.2

Уровень ФКК в сыворотке крови у больных в зависимости от наличия и тяжести проявления ПОН в сопоставлении с уровнем ФКК здоровых людей Параметры Значения параметров, Ме (ИР) у больных с ПОН у здоровых у больных без ПОН с нарушениемфункциине более 3хсистем органов c нарушениемфункцииболее 3хсистем органов (n=25) I (n=21) (n=26) (n=ll) SOFA, балл - 1(0—2) 5 (3-6f 12(9-13) & ФМК, мкмоль/л 0,61 (0,43—0,83) 0,66 (0,47—1,04) 1,59(0,82-2,47) 4,13(l,77-5,99) & п-ГФУК, мкмоль/л 0,90 (0,61—1,62) 1,49(0,38—2,79) 2,51 (1,41-5,21)" 23,18(4,90-25,34) & п-ГФМК, мкмоль/л 1,30 (1,10—1,63) 2,44 (1,73—3,54) 3,64(2,42-6,47) 19,32(7,17-65,31) & 3ФКК, мкмоль/л 3,08(2,27—3,95) 4,86 (3,09-6,01) 8,79 (5,25-18,97) 47,93 (21,94-89,54) & —p 0,05 в сравнении со здоровыми донорами крови; # — p 0,05 в сравнении с больными без ПОН; & —p 0,05 в сравнении с больными с ПОН с нарушением функции не более 3х систем органов При анализе взаимосвязей тяжести нарушения функции жизненно важных систем органов и концентраций ФКК в сыворотке крови наиболее сильные корреляции получены при оценке функции почек (rs 0,5; p 0,001) и сердечнососудистой системы (rs 0,4; p0,001) (Таблица 3.1.3). Таблица 3.1.3

Корреляционная связь концентраций ФКК в сыворотке крови и тяжести органных дисфункций у больных (n=58): rs — коэффициент корреляции; p Коррелируемые признаки Уровень ФКК в сыворотке крови ФМК п-ГФМК п-ГФУК ХЗФКК сердечнососудистой системы 0,583; 0,001 0,575; 0,001 0,426; 0,001 0,547; 0,001 почек 0,598; 0,001 0,638; 0,001 0,562; 0,001 0,628; 0,001 печени 0,299; 0,022 0,189; 0,155 0,098; 0,465 0,183; 0,169 системы гемостаза 0,372; 0,004 0,377; 0,004 0,209; 0,115 0,356; 0,006 дыхательной системы 0,394; 0,002 0,471; 0,001 0,529; 0,001 0,499; 0,001 центральной нервной системы 0,296; 0,024 0,368; 0,004 0,352; 0,007 0,354; 0,006 — тяжесть нарушения функций систем органов оценивалась по шкале SOFA (от 0 до 4 баллов)

Полученный результат согласуется с данными литературы. Повышение п-ГФМК выявлено у больных в критических состояниях, сопровождающихся метаболическим ацидозом [61, 128, 142]. Корреляционный анализ показал, что концентрация п-ГФМК в сыворотке крови имеет тесную взаимосвязь с уровнем ФМК [rs=0,887; p 0,001] и п-ГФУК [rs=0,715; p 0,001], что может свидетельствовать о схожести причин, которые ведут к накоплению в крови данных метаболитов.

Выраженные расстройства кислотно-основного состояния (КОС), сопровождающиеся дефицитом оснований (BE) более 5 ммоль/л были выявлены у 66% больных (n=38). Наиболее частой причиной возникновения острых метаболических нарушений у больных в критических состояниях является угнетение кровообращения [44].

При поступлении в ОР больные с нарушением функции сердечно сосудистой системы (n=33) характеризовались более грубыми нарушениями КОС: у больных с нестабильной гемодинамикой значение кислотности крови (pH) и дефицита оснований (BE) были ниже (p 0,01), а уровень лактата в крови напротив выше (p 0,001), чем у больных со стабильной гемодинамикой (n=25). Необходимо отметить, что в момент обследования у больных не зафиксировано артериальной гипоксемии (paO2 60 мм рт.ст.) и превышения уровня paCO2 55 мм рт.ст.. В целом нарушения функции дыхательной системы носили умеренный характер (Таблица 3.1.1): ИО у обследованный больных составил 340 (266—454) мм рт.ст. и ни в одном случае не был ниже 120 мм рт.ст.. Нарушение функции сердечно-сосудистой системы было более выраженным: больные с декомпенсацией функции сердечно-сосудистой системы (n=33) в 26 случаях (78%) имели тяжелую степень нарушения кровообращения (3 и 4 балла при оценке по шкале SOFA). В связи с чем, можно заключить, что выявленные нарушения КОС носили преимущественно метаболический характер. Все случаи декомпенсированного метаболического ацидоза (n=12) были выявлены у больных с тяжелой степенью нарушения гемодинамики.

При анализе метаболического профиля ФКК выявлено, что у больных с декомпенсацией функции сердечно-сосудистой системы суммарная концентрация ФКК была в 4 раза выше, чем у больных со стабильной гемодинамикой (p 0,001) (Таблица 3.1.4). Таблица 3.1.4

Концентрации ФКК в сыворотке крови у больных со стабильной гемодинамикой (n=25) и нестабильной гемодинамикой (n=33) в сопоставлении с основными клинико-лабораторными показателями, характеризующими КОС организма и функцию сердечно-сосудистой системы, Мe (ИР) и %

Анализ особенностей метаболического профиля ФКК у больных с выявленными бактериально-воспалительными осложнениями и без инфекционного процесса

В данном разделе работы рассмотрен анализ клинической эффективности ФКК в прогнозировании исхода критических состояний у больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости в сравнении с многопараметрическими шкалами (APACHE II, SOFA) и лактатом. Оценка эффективности осуществлялась на основе результатов логистической регрессии и ROC-анализа (n=58). Для всех оцениваемых прогностических параметров были получены значимые уравнения регрессии (p 0,001) со значимыми коэффициентами (p 0,001) (Таблица 4.2.1).

Согласно полученным результатам клиническая шкала APACHE II, как прогностическая модель обладала лучшей точностью и калибровкой (-2log 44,451; значимость критерия Хосмера-Лемешева p 0,05) в сравнении со шкалой SOFA (-2log 53,181; значимость критерия Хосмера-Лемешева p 0,05). Полученный результат согласуется с данными других исследователей, в которых также продемонстрировано преимущество калибровки шкалы APACHE II [1, 115, 136].

Для отдельных ФКК (ФМК, п-ГФУК, п-ГФМК) лучшими статистическими характеристиками обладали прогностические модели на основе концентраций метаболитов, содержащие в своей структуре остаток молочной кислоты — ФМК и п-ГФМК. Лактат как прогностический критерий у больных с острыми хирургическими заболевания органов брюшной полости уступал по своим статистическим характеристикам ФМК и п-ГФМК. В исследовании, результаты которого опубликованы в 2014 году показано, что выжившие и умершие больные статистически значимо различались по концентрации п-ГФМК, ФМК и лактату. Авторы показали, что значимость коэффициентов в соответствующих уравнениях, полученных методом логистической регрессии, имеют очень близкие значения, при этом лактат как прогностический показатель в приведенном исследовании также уступал по своим статистическим характеристикам п-ГФМК и ФМК [141]. Отличным результатом настоящего исследования и исследования американских коллег является доказательство, что у больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости уровень п-ГФУК в сыворотке крови также различается у выживших и умерших больных. Суммарный показатель ФКК в исследуемой выборке больных обладал хорошей разграничительной способностью (ППК 0,9; p 0,001), однако продемонстрировал неудовлетворительную калибровку при оценке по критерию Хосмера-Лемешева (p 0,05).

Таким образом, наиболее точно оценить прогноз течения критических состояний у больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости, осложненных перфорацией или острой непроходимостью кишечника, возможно с помощью многопараметрической шкалы APACHE II, а также и по уровню ФМК или п-ГФМК в сыворотке крови. Дополнительный анализ позволил установить, что у выживших больных (n=34) продолжительность лечения (количество суток) в отделении реаниматологии коррелировала с исходным уровнем п-ГФУК (rs =0,389; p=0,023) и суммарной концентрацией ФКК в сыворотке крови (rs=0,396; p=0,021). У больных с неблагоприятным исходом (n=24) уровень ФМК и п-ГФМК обратно коррелировал со сроком до наступления смерти (суток до летального исхода): rs =-0,571 (p=0,004) и rs =-0,583 (p=0,003) соответственно.

Согласно полученным данным монопараметрический способ прогнозирования на основе п-ГФМК не уступает по своей информативности многопараметрическим шкалам APACHE II и SOFA. Но вместе с тем выгодно отличаются от последних своей практичностью т.к. позволяют сократить трудозатраты врача анестезиолога-реаниматолога и характеризуются меньшей стоимостью необходимых лабораторных исследований. Расчет стоимости необходимых клинико-лабораторных исследований для получения конечной оценки по шкалам APACHE II и SOFA был выполнен на основании тарифов на медицинские расходы системы обязательного медицинского страхования (ОМС) [52]. При расчете стоимости газохроматографического анализа в лаборатории метаболизма критических состояний ФГБНУ «НИИОР» учитывались следующие параметры: амортизация оборудования, расходы на техническое обслуживание, расходы на материально-техническое обеспечение (реактивы, газ-носитель (гелий), капиллярные колонки, мягкий инвентарь), коммунальные расходы, заработанная плата сотрудника, занятого на работе с прибором (Таблица 4.2.2). Таблица 4.2.2

Сопоставление по трудоемкости и затратам на выполнение клинико-лабораторных исследований способов оценки тяжести состояния по уровню ФКК в сыворотке крови и с использованием клинических шкал Признаки Способы оценки тяжести состояния и прогноза течения критических состояний по уровню ФКК в сыворотке крови по шкале SOFA по шкале APACHE II Число оцениваемых параметров 1 6 17 Стоимость выполненияклинико-лабораторныхисследований, руб., коп. 115,32 201,79 239,65 Клинико-инструментальные параметры и расчетные параметры нет да да На оценку может влиятьмедикаментознаяседация нет да да Образец артериальной крови не требуется требуется требуется Может использоватьсядля оценки динамикисостояния иэффективностиинтенсивного лечения да да не используется Для практического применения разработан способ оценки тяжести состояния и индивидуального риска неблагоприятного исхода критического состояния у больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости, осложненных перфорацией и острой непроходимостью кишечника, по уровню п-ГФМК. Ниже приведено соответствующее уравнение логистической регрессии (-2log 44,056; p 0,001):

Также было предположено, что уровень ФКК в сыворотке крови и оценка тяжести состояния по клиническим шкалам могут иметь независимое прогностическое значение. Иными словами — ФКК могут учитывать те патофизиологические процессы, которые не учитываются в многопараметрических шкалах APACHE II и SOFA. Для проверки выдвинутой гипотезы использовался метод логистической регрессии. Рассматривалась бинарная зависимая переменная «исход течения критических состояний» (1 — летальный исход; 0 — благоприятный исход).

Прогностическая значимость повышения в крови уровня фенилкарбоновых кислот

Острые хирургические заболевания органов брюшной полости характеризуются сложностью патогенеза, диагностики и лечения и являются одной из самых распространённых причин развития жизнеугрожающих состояний. Несмотря на совершенствование медицинских технологий, частота осложнений у данной категории больных остается высокой, что требует разработки новых методов оценки состояния и критериев эффективности лечения. К настоящему времени сформировались два подхода к решению этой задачи — разработка и совершенствование многопараметрических шкал тяжести состояния и поиск отдельных биохимических маркеров, на основе которых возможна разработка более практичных, однопараметрических способов оценки состояния. Кроме того, поиск новых биомаркеров тяжести состояния позволяет решать фундаментальную задачу по раскрытию механизмов развития критических состояний.

В данной работе у больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости, осложненных перфорацией и острой непроходимостью кишечника, предложено исследовать прогностическую ценность низкомолекулярных фенилкарбоновых кислот — структурных производных фенилаланина и тирозина: фенилмолочной (ФМК), п гидроксифенилмолочной (п-ГФМК) и п-гидроксифенилуксусной кислот (п-ГФУК). Установлено, что у больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости уровень фенилкарбоновых кислот (ФКК) в сыворотке крови отражает тяжесть состояния. Установлена корреляционная связь ФМК, п-ГФУК, п-ГФМК и их суммарного уровня в сыворотке крови с оценкой тяжести состояния по шкале APACHE II (rs 0,624; 0,757; 0,763 и 0,804 соответственно, p 0,05). При наличии у больных полиорганной недостаточности (ПОН) уровень ФКК в сыворотке крови повышен в сравнении со здоровыми людьми (p 0,05) и больными без ПОН (p 0,05). Показано, что уровень ФКК в наибольшей степени взаимосвязан с функцией сердечно-сосудистой системы и функцией почек. Нарушение функции печени у больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости отражает уровень ФМК (Раздел 3.1).

В исследовании впервые показано, что у больных с перфорацией и острой непроходимостью кишечника уровень ФМК и п-ГФМК в сыворотке крови выше при наличии бактериально-воспалительных осложнений (p 0,05). Также установлено, что больные с бактериально-воспалительными осложнениями характеризовались более высоким (p 0,05) отношением концентраций ФМК/п-ГФМК [0,36 (0,22—0,50)] в сыворотке крови в сравнении с больными без инфекционного процесса [0,24 (0,19—0,35)]. Таким образом, впервые доказана целесообразность исследовать ФКК, содержащие в своей структуре остаток молочной кислоты для разработки новых диагностических критериев бактериально-воспалительных осложнений у больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости. В дальнейшем необходимо целенаправленно исследовать чувствительность и специфичность показателей динамики ФМК и п-ГФМК для мониторинга эффективности антибиотикотерапии и адекватности хирургической санации бактериально-воспалительного очага брюшной полости (Раздел 3.2).

Установлена взаимосвязь возраста и уровня ФКК у больных с острыми хирургическими заболеваниями брюшной полости. Наиболее сильная взаимосвязь с возрастом больных установлена для сывороточной концентрации п-ГФУК, уровень которой косвенно отражает процесс возрастного ослабления (age-related frailty — возрастное ослабление) (Раздел 3.3). Вероятно, данная связь обусловлена в первую очередь возрастным снижением функции почек, в том числе на фоне возрастных заболеваний сердечно-сосудистой системы. Можно ожидать, что в других исследованиях диагностическая и прогностическая информативность п-ГФУК будет зависеть от возраста обследованных больных и наличия хронического снижения выделительной функции почек в большей степени, чем информативность ФМК и п-ГФМК. Следует ожидать, что на уровень свободной формы п-ГФУК в большей степени может влиять алиментарный фактор, а именно доступность глутамина. В ходе выполнения научной работы отмечено, что в ряде случаев у больных наблюдается вираж (подъем) уровня п-ГФУК в сыворотке крови без столь же значимого повышения концентраций п-ГФМК и ФМК. Подобные изменения метаболического профиля ФКК у больных в критических состояниях требуют отдельного исследования, в частности является целесообразным изучить взаимосвязь изменения концентрации п-ГФУК и уровня глутамина в сыворотке крови.

В настоящей работе впервые доказано, что сывороточные концентрации ФМК, п-ГФУК, п-ГФМК и их суммарный показатель обладают высокой информативностью для оценки тяжести состояния и прогнозирования летального исхода у больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости, осложненных перфорацией и острой непроходимостью кишечника. При этом однопараметрический способ прогнозирования на основе сывороточной концентрации п-ГФМК по своей точности не уступает более трудоемким и дорогостоящим способам на основе многопараметрических шкал APACHE II и SOFA.

Для практического применения разработан способ оценки тяжести состояния и индивидуального риска неблагоприятного исхода критического состояния у больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости, осложненных перфорацией и острой непроходимостью кишечника, по уровню п-ГФМК (чувствительность прогностической модели составляет 87,5% при специфичности 85,3%.). Согласно предложенной прогностической модели низкий риск летального исхода ( 10%) наблюдается у больных с сывороточным уровнем п-ГФМК менее 1,67 мкмоль/л (у обследованных здоровых доноров крови уровень п-ГФМК в сыворотке крови составил 1,30 (ИР 1,10—1,63) мкмоль/л). При уровне п-ГФМК в сыворотке крови более 6,15 мкмоль/л риск летального исхода превышает 50%. На основе разработанной модели в зависимости от уровня п-ГФМК в сыворотке крови и соответствующего риска летального исхода были выделены три степени тяжести состояния больных, поступивших на лечение в отделение реаниматологии: тяжелое (уровень п-ГФМК 4,4 мкмоль/л), крайне тяжелое (уровень п-ГФМК 4,41—8,38 мкмоль/л), предельно тяжелое (терминальное, уровень п-ГФМК 8,38 мкмоль/л) (Глава 4).

Методом логистической регрессии с пошаговым отбором переменных установлено, что наиболее точная оценка тяжести состояния и риска летального исхода у больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости, осложненных перфорацией и острой непроходимостью кишечника, возможна с применением модели, включающей оценку по шкале APACHE II и оценку уровня ФМК в сыворотке крови. При пороговом значении 0,23 чувствительность модели составляет 91,7% при специфичности 85,3%. Как было сказано ранее уровень ФМК в сыворотке крови, в отличии от концентраций двух других изучаемых метаболитов (п-ГФУК и п-ГФМК), в лучшей степени отражает функцию печени и наличие у больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости бактериально-воспалительных осложнений. Кроме того, уровень ФМК в отличие от п-ГФУК и п-ГФМК в наименьшей степени зависел от возраста больных, который непосредственно учитывается в шкале APACHE II (раздел 3.4). Наиболее вероятно, что именно эти особенности ФМК, как диагностического параметра, определили результат регрессионного анализа (Глава 4).