Введение к работе
Актуальность темы исследования
Пневмония является одной из сложных проблем современной медицины, которая определяется большим количеством пациентов, часто длительным и дорогостоящим лечением [Чучалин А.Г. и др. 2006, 2010, Синопальников А.И. и др. 2008]. Несмотря на совершенствование медицинской помощи, во всем мире сохраняется весомая доля пациентов с пневмонией, протекающей с осложнениями, среди которых лидирующими являются острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), сепсис, полиорганная недостаточность [Мороз В.В. и др. 2012, Голубев A.M. и др. 2010, Rello J. и др. 2008, Dremsizov Т. и др. 2006, Кузовлев А.Н. и др. 2013]. Легочные и внелегочные осложнения ассоциированы с развитием органной дисфункции, продленной госпитализацией, более интенсивным лечением и высокой летальностью [Jain S. и др. 2015, Pletz M.W. и др. 2016].
Прогрессирование пневмонии и развитие осложнений часто связаны с высокой бактериальной нагрузкой. Единого критерия бактериальной нагрузки не найдено. Часто ее связывают с бактериемией, высоким уровнем биомаркеров (интерлейкина-6, прокальцитонина, С-реактивного белка и др.), с избытком компонентов клеточной стенки грам-отрицательных бактерий (липополисахаридом и др.) и грам-положительных бактерий (тейхоевыми кислотами и др.). Поиск объективных критериев бактериальной нагрузки не приостанавливается. В качестве ее интегрального показателя предложено использовать ароматические метаболиты -фенилкарбоновые кислоты (фенилмолочная (ФМК), п-гидроксифенилуксусная (п-ГФУК) и п-гидроксифенилмолочная (п-ГФМК) кислоты). В экспериментальных исследованиях доказано их бактериальное происхождение [Белобродова Н.В. и др. 2009, 2012]: они продуцируются многими бактериями из состава микробиоты человека и основными возбудителями гнойно-воспалительных заболеваний {Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumonia, Acinetobacter baumanii, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli и др.). Согласно исследованиям последних лет, уровень фенилкарбоновых кислот (ФКК) отражает тяжесть бактериального воспалительного процесса. Наиболее высокие цифры ароматических микробных метаболитов (АММ) регистрируются в крови у пациентов с сепсисом и полиорганной недостаточностью (ПОН) [Белобородова Н.В. и др. 2006, 2009, 2012]. Суммарный уровень
ароматических метаболитов объективно отражает тяжесть состояния пациента, динамику течения болезни, коррелирует с летальность [Rogers A.J. и др. 2014, Beloborodova N. и др. 2016].
Биологические свойства ароматических метаболитов разнообразны. Показано, что ФКК могут вступать во взаимодействие с клетками и внеклеточными структурами больного организма, усугубляя метаболические нарушения и дисфункцию органов. ФКК могут вносить вклад в развитие оксидативного стресса, влияя на продукцию активных форм кислорода [Schmidt S. и др. 2008, Beloborodova N. и др. 2012], приводить к дисфункции митохондрий [Федотчева Н. И. и др. 2008, 2010] и влиять на фагоцитарную активность нейтрофилов [Beloborodova N.V. и др. 2016] - ключевые механизмы прогрессирования инфекции, развития органной дисфункции и сепсиса. Начиная с конца 70-х годов XX века в экспериментальных работах исследовалось и было доказано влияние ФКК на синтез катехоламинов [Prieto М.А. и др. 1977, Alonso J. М. И др. 1986, Cuskey S.M. и др. 1988, Martin М. и др. 1991, O'Connor К. Е. и др. 2001] и оксида азота [Ogiwara Т. и др. 2003, Jankowski J. и др. 2003] - универсальных регуляторов многих физиологических и метаболических процессов в организме человека, в том числе гемодинамики. Имеются экспериментальные данные о гипотензивном эффекте ФКК, который реализуется путем влияния на активность симпатического и парасимпатического отделов нервной системы [Beppu Y. и др. 2008]. В исследовании V. Lam и соавт. выявлена связь ароматических микробных метаболитов с тяжестью инфаркта миокарда [V. Lam и др. 2016], что открывает возможности для новых диагностических тестов и мероприятий по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Изложенные факты свидетельствуют о высокой собственной биологической активности ароматических метаболитов и обосновывают, почему, накапливаясь в организме человека, они могут приводить к органной дисфункции и участвовать в танатогенезе. Метаболический профиль ФКК дает представление о степени вмешательства метаболизма микробиоты в гомеостаз человека [Белобородова Н.В. и др. 2012].
Диагностическая ценность ФКК обоснована у пациентов с осложнённым течением послеоперационного периода после плановых кардиохирургических операций, у пострадавших с черепно-мозговой травмой при разных вариантах исхода,
у пациентов с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости, осложненных перфорацией и острой непроходимостью кишечника [Мороз В.В. и др. 2016, Белобородова Н.В. и др. 2012, 2013, 2015]. Отдельных исследований по изучению диагностической ценности ФКК у пациентов с пневмонией в доступных источниках литературы не обнаружено.
Цель исследования: Улучшить диагностику и прогнозирование осложнений у пациентов с пневмонией путем разработки и внедрения в клиническую практику определения концентрации ароматических метаболитов.
Задачи исследования:
-
Выявить связь тяжести состояния с концентрацией ароматических метаболитов в сыворотке крови.
-
Оценить прогностическую значимость ароматических метаболитов (ФМК, ГФМК и ГФУК) при сравнении с многопараметрическими шкалами APACHE II, SOFA и CURB-65, определить наиболее прогностически значимый ароматический метаболит.
-
Оценить взаимосвязь концентрации ароматических метаболитов с биомаркерами сепсиса (РСТ), дисфункции миокарда (NT-proBNP) и гормонами стресса (АКТГ, кортизолом).
-
Определить концентрации ароматических метаболитов у пациентов с септическим шоком, осложнившим течение внебольничной пневмонии, и оценить их патогенетическое значение в развитии гемодинамических нарушений.
Научная новизна
Установлено, что у пациентов с пневмонией, нуждающихся в интенсивной терапии, уровень ароматических метаболитов в сыворотке крови отражает тяжесть состояния и является значимым предиктором летального исхода.
Показано, что ароматические метаболиты могут быть ассоциированы с развитием вторичной дисфункции миокарда, что подтверждается прямой корреляцией их уровня с NT-proBNP.
Предложена гипотеза о влиянии п-ГФУК, п-ГФМК и ФМК на развитие сердечно-сосудистой недостаточности посредством участия в метаболическом пути синтеза катехоламинов через воздействие на активность тирозингидроксилазы
(ключевого фермента синтеза катехол аминов). В основе гипотезы - выявленные высокие концентрации ФКК у пациентов с септическим шоком и тесная прямая корреляция ФКК с гомованилиновой кислотой (ГВК), конечным метаболитом дофамина - потенциальным ингибитором тирозингидроксилазы по принципу отрицательной обратной связи.
Практическая значимость
У пациентов с пневмонией предложен лабораторный критерий оценки тяжести состояния и риска летального исхода по уровню ФМК при поступлении в отделение реанимации. Разработанный метод в сравнении с клиническими шкалами CURB-65, APACHE II и SOFA является менее трудоемким и экономичным.
Для наиболее точного прогнозирования исхода критических состояний разработаны прогностические модели, включающие бальную оценку шкалы CURB-65 или SOFA и концентрацию ФМК в сыворотке крови.
Показано, что у пациентов с пневмонией динамика концентраций ароматических метаболитов за одни сутки лечения отражает динамику состояния за этот промежуток времени.
Основные положения, выносимые на защиту
-
У пациентов с пневмонией, поступающих в отделение реанимации, уровень ароматических метаболитов в сыворотке крови является объективным критерием тяжести состояния.
-
Ароматические метаболиты (ФМК, п-ГФМК и п-ГФУК) являются независимыми предикторами летального исхода, сопоставимыми по прогностической значимости многопараметрическим шкалам APACHE II, SOFA и CURB-65.
-
Ароматические метаболиты имеют патогенетическое значение в развитии гемодинамических нарушений.
Апробация работы Результаты диссертационного исследования были представлены в виде устных и постерных докладов на следующих научных мероприятиях: 1) Congress of the European Shock Society, Вена, Австрия, 2013; Кельн, Германия, 2015. 2) The International Symposium on Intensive Care and Emergency Medicine, Belgium, Brussels, 2014, 2016, 2017. 3) Международная конференция Sepsis Update 2015 - Weimar Sepsis Congress of the German Sepsis Society, Веймар, Германия, 2015. 4) Всероссийская
б
конференция с международным участием «Жизнеобеспечение при критических состояниях», Москва, Россия, 2016, 2017. 5) Congress of the International Federation of Shock Societies, Токио, Япония, 2016. 6) Всероссийская ежегодная конференция с международным участием «Проблема инфекции при критических состояниях», Москва, Россия, 2016, 2017. 7) Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Россия, Москва, 2016. 8) Международный конгресс «CRITICARE 2016 -INDIA International Sepsis Forum», India, Agra, 2016.
По теме диссертации опубликовано 26 научных работ, из них 6 статей в профильных рецензируемых журналах, включенных в перечень ВАК, 3 Патента на изобретение, 1 методические рекомендации.
Внедрение результатов исследования в практику Результаты исследования внедрены в практическую работу отделения реаниматологии ГКБ им. В.В. Вересаева ДЗ г. Москва и включены в курсы лекций для ординаторов и врачей циклов усовершенствования в «Научно-исследовательском институте общей реаниматологии имени В А. Неговского» Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии». С целью широкого внедрения разработаны и изданы методические рекомендации.
Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы, представляющей материалы и методы исследования, главы с изложением и обсуждением результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 27 таблицами и 14 рисунками. Список литературы включает 166 источников.