Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1 Определение 12
1.2 Состояние проблемы 13
1.3 Этиология 15
1.4 Фармакология холинорецепторов 19
1.4.1 Структура рецепторов и эффекты возбуждения 19
1.4.2 Устранение эффектов ацетилхолина 22
1.4.3 Нейромышечный блок и его устранение 23
1.5 Патогенез ЦАС 26
1.6 Клиническая картина 29
1.7 Диагностика и дифференциальный диагноз 31
1.7.1 Объективизация оценки пробуждения пациента 32
1.8 Лечение и профилактика 39
1.8.1 Мировая практика 39
1.8.2 Состояние проблемы в России 44
1.9 Заключение 44
Глава 2. Материалы и методы 47
2.1 Исследуемая популяция 47
2.2 Дизайн и методы исследования 51
2.2.1 Выбор критериев диагностики ЦАС 51
2.2.2 Клинические методы 54
2.2.3 Инструментальные методы 55
2.2.4 Статистические методы 58
2.3 Заключение 60
Глава 3. Результаты и их обсуждение 62
3.1 Полученные данные 62
3.2 Анализ данных 65
3.2.1 Частота встречаемости и структура синдрома 65
3.2.2 Оценка возможности профилактики ЦАС 68
3.2.3 Оценка возможности купирования ЦАС 78
3.2.4 Оценка применения галантамина для декураризации 88
3.3 Заключение 89
Заключение 91
Выводы 97
Практические рекомендации 98
Перспективы дальнейшей разработки темы исследования 100
Список сокращений 101
Список литературы 103
Этиология
Центральный антихолинергический синдром может развиваться в разных условиях (операционная, палата интенсивной терапии, вне больницы при отравлении антихолинергическими средствами) и на разных этапах анестезиологического пособия: премедикация, пробуждение, во время регионарной или местной анестезии, проводимой в условиях седации или с использованием атропина. Он является потенциально опасным, может поставить под угрозу состояние пациента и результаты операции [86], а в некоторых ситуациях может развиться в жиз-неугрожающее состояние [94, 5]. Сведения о частоте встречаемости разные в зависимости от источника, но в обзорной литературе приводятся близкие диапазоны: 1-11,2% [5], 2-9% [94]. Есть, однако, и указания на значительно бльшую частоту наблюдений ЦАС – до 40% [26, c. 852]. Важно подчеркнуть, что существенные разночтения в эпидемиологии ЦАС могут проистекать из неопределенности количественного критерия диагноза его самой частой, коматозной, формы: мы не встретили в литературе упоминания четкого временнго порога, за которым отсутствие восстановления сознания после общей анестезии принято считать проявлением данного осложнения.
В обзоре В.П. Волкова указаны эпидемиологические данные Американской ассоциации центров контроля отравлений (American Association of Poison Control Centers). В 2007 г. антихолинергический синдром выявлен у 8582 лиц, у 13 из них он был опасен для жизни, но случаев смерти не зарегистрировано. В 2008 г. количество случаев составило около 20 тыс., из них 46 тяжелых, однако тоже без смертельных исходов. Стоит отметить, что за период 1997–2004 гг. был зарегистрирован 51 летальный исход при этом состоянии [5]. Антихолинергический синдром наблюдается с примерно одинаковой частотой у лиц обоего пола. Особенно часто он встречается у взрослых, но описан также у детей и у лиц пожилого и старческого возраста. В данной работе рассматривается только центральный ан-тихолинергический синдром после общей анестезии.
В настоящее время считается, что в условиях общей анестезии ЦАС может быть вызван лекарственными средствами, имеющими различные механизмы действия. Stterlin приводит список лекарственных средств [94, 77], которые могут вызвать симптомы, составляющие ЦАС. К ним относятся антихолинергические препараты (атропин, скополамин), H1- и H2-гистаминоблокаторы (дифенгидра-мин, ранитидин), противопаркинсонические (бипериден), барбитураты (тиопен-тал-натрий), бензодиазепины (мидазолам, диазепам), ингаляционные (севофлуран, десфлуран) и инъекционные (кетамин, пропофол) анестетики, местные анестетики (лидокаин, мепивакаин), мидриатики (гоматропин, тропикамид), нейролептики (галоперидол, дроперидол), опиоиды (фентанил, морфин), антиспастические (оксибутинин, толтеродин), три- и тетрациклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин). В качестве основных препаратов, наиболее часто вызывающих ЦАС в клинике, обычно называют атропин, дроперидол, летучие анестетики, пропофол, бензодиазепины, опиаты и кетамин [22].
Развитие ЦАС может находиться под влиянием различных факторов риска. В 2003 году была опубликована объёмная статья Parra J. et al. «Sndrome anticolinrgico en anestesia» [89], в которой факторы риска разделены на неанестезиологические и анестезиологические. К неанестезиологическим авторы относят:
связанные с пациентом:
возраст: более подвержены развитию взрослые;
физическое состояние: печеночная энцефалопатия, почечная недостаточность являются предрасполагающими к ЦАС факторами;
неврологические расстройства: пациенты с умственной отсталостью, психическими расстройствами, органическими заболеваниями мозга и другими расстройствами личности имеют более высокую частоту заболеваемости ЦАС;
связанные с оперативным вмешательством: имеются результаты исследований, показывающие, что у 6 из 60 пациенток, перенесших гистерэктомию, развился ЦАС. Эта доля значительно превышала частоту возникновения синдрома у пациенток, перенесших другие хирургические вмешательства, в том числе и другие гинекологические (однако именно такая средняя частота соответствует данным, публикуемым в немецких источниках [85, 63, 94].
Причина таких различий неизвестна [70, 41]. При этом продолжительность оперативного вмешательства не является предрасполагающим фактором развития ЦАС.
Анестезиологические факторы риска возникновения ЦАС:
препараты для премедикации. Премедикация играет важную роль в развитии ЦАС, особенно при включении в неё антихолинергических средств (атропин и скополамин, оказывающие ваголитическое, антиэметическое, антисаливационное действие). Предполагается, что скополамин чаще вызывает ЦАС, чем атропин. Гликопирролат, будучи четвертичным амином, не проникает через гематоэнцефалический барьер [11] и, следовательно, не повышает частоту ЦАС.
методы анестезии и применяемые препараты. Риск развития ЦАС после общей анестезии гораздо выше, чем при регионарной анестезии. Это связано с меньшим влиянием на ЦНС препаратов, используемых при регионарной анестезии.
декураризация. Восстановление нейромышечной проводимости выполняется с помощью антихолинэстеразных препаратов, действующих посредством ингибирования распада ацетилхолина в синаптической щели, конкурируя с ацетилхолином за связь с ацетилхолинэстеразой. Это приводит к усилению действия ацетилхолина и восстановлению нейромышечной проводимости. Применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы сопровождается различными холинергическими побочными эффектами. Профилактическое назначение М-холиноблокаторов (атропин, гликопирролат) предупреждает возникновение этих эффектов. Риск возникновения ЦАС потенциально существует после использования антихолинергических препаратов в обычной дозе или при передозировке.
путь введения препаратов, вызывающих ЦАС. В литературе описаны случаи возникновения ЦАС при введении препаратов не только внутривенно и перорально, но и внутримышечно (скополамин) и местно в виде глазных капель (атропин, гоматропин, циклопентолат) [93] и пластырей (скополамин, гиосцин) [50].
лечение нарушений сердечного ритма. В литературе описан случай возникновения брадикардии (ЧСС 35 мин 1) у пациентки после спинальной анестезии. Для её купирования было введено 0,5 мг атропина, после чего развился ЦАС. Кроме того, Mohamad Gharavifard et al. описывают наблюдение, когда у 4-летнего ребёнка гипоксия, вызванная трудной интубацией, привела к брадикардии 52 мин1, для лечения которой использовали атропин в дозе 0,02 мг-кг \ По окончании общей анестезии не было отмечено никаких осложнений, ребёнок был выписан домой. Однако в тот же день родители сообщили о необычном поведении ребёнка. При повторном обследовании был поставлен диагноз ЦАС. Для лечения ввели физостигмин 0,03 мг двукратно с перерывом в 30 минут. Все симптомы быстро исчезли и впоследствии не возобновлялись [34].
Мировая практика
Основное требование к лечебным мероприятиям – поддержание витальных функций пациента. При угнетении дыхания необходимо предотвратить развитие гипоксемии и гиперкапнии, что становится первоочередной задачей [94]. После исключения других причин нарушенного пробуждения проводят специфическое лечение, которое само по себе является и критерием диагностики ЦАС.
Для лечения центрального антихолинергического синдрома рекомендовано применение физостигмина [26, 85, 67, 55, 63, 57, 94, 22]. Указания на эффективность этого препарата при развитии центральных и периферических антихолинер-гических симптомов у собак появились ещё в 1979 г.: A.R. Temple и P.H. English опубликовали экспериментальную работу «Treatment of methapyrilene toxicity with physostigmine» [79]. Метапирилен – препарат, являющийся блокатором H1 гистаминовых рецепторов и обладающий выраженным седативным действием. В ходе эксперимента A.R. Temple и P.H. English вводили собакам метапирилен из расчёта 40 мг/кг, что приводило к развитию центральных и периферических анти-холинергических симптомов. На следующем этапе собакам вводился физостиг-мин в дозе 0,5–1,0 мг, в результате чего наблюдалось полное исчезновение центральных проявлений и частичное – периферических [95]. В настоящее время препарат снят с производства и продажи ввиду указаний на риск возникновения новообразований [68, 43]. Седативный эффект метапирилена лежал в основе его клинического применения в качестве компонента безрецептурных препаратов для лечения бессонницы [25]; кроме того, есть сравнительные данные о том, что ме-тапирилен, как и дифенгидрамин (димедрол), в качестве гипнотика эффективнее, чем плацебо [92]. В отношении механизма действия на ЦНС интересен тот факт, что метапирилен обладает холинолитическим (преимущественно антимускарино-вым) эффектом [98], причём холинолитический эффект описан и для дифенгид-рамина (тоже являющегося блокатором H1-гистаминовых рецепторов) [10]. Таким образом, можно предположить, что в основе развития седативного эффекта препаратов лежит вызываемая ими блокада М-холинорецепторов (хотя ряд препаратов, например, дифенгидрамин, являются ещё и антагонистами дофаминовых рецепторов, что тоже вносит вклад в развитие седативного эффекта). Приведённые особенности препаратов, с одной стороны, подтверждают представление о важной роли баланса ацетилхолина в ЦНС для регуляции активности головного мозга и, в частности, развития седации. С другой стороны, использование физостигмина для лечения передозировки метапирилена [95, 25] даёт возможность рассматривать этот препарат в качестве средства выбора при развитии ЦАС.
Физостигмин (эзерин) – алкалоид калабарских бобов, плодов Physostigma venenosum, бобового растения из Западной Африки. По механизму фармакологического действия он является ингибитором ацетилхолинэстеразы. Эффект усиления симптомов активации холинергической передачи в присутствии физостигми-на известен давно. Так, в 9-м издании «Экспериментальной фармакологии» Мейера и Готтлиба (1940) указано со ссылкой на Fhner (1928): «Сильнейший из известных синергизмов - ацетилхолин и эзерин» [60]. Физостигмин проникает через ГЭБ и поэтому может устранять не только периферические, но и центральные хо-линолитические эффекты. Следует заметить, что на ажитированную форму ЦАС физостигмин оказывает быстрое действие, тогда как коматозная разрешается спустя более продолжительное время [67].
Для лечения ЦАС физостигмин вводится медленно внутривенно в дозе 0,03-0,04 мг/кг, стандартная доза для взрослого пациента - 2 мг. Начало эффекта отмечается спустя 5-15 минут, а продолжительность действия составляет от 20-45 минут до 2 ч [94]. При необходимости введения дополнительных доз физо-стигмина (при возобновлении клиники ЦАС) он вводится из расчёта 1 мг каждые 20-30 минут или дозатором по 1-2 мг/ч до исчезновения симптоматики [85, 67, 63, 94]. Физостигмин подвергается гидролизу и ферментативной биодеградации, продукты метаболизма неактивны и выводятся, в основном, почками. Побочные эффекты включают брадикардию, потоотделение, слюнотечение, тошноту, боль в желудке, усиление перистальтики, диарею, миоз, слезотечение и боль в глазах. Для их купирования можно применять холинолитик гликопирролат, который не проникает через ГЭБ и устраняет периферические побочные эффекты физостиг-мина.
Противопоказания к применению физостигмина включают абсолютные и относительные. К абсолютным относятся:
глаукома (при внутривенном введении);
миотоническая мышечная дистрофия;
свежий инсульт;
отравление арилфосфатами.
Относительные противопоказания включают аритмии, сахарный диабет, коронарогенные заболевания сердца, ишемическую гангрену конечностей, язву желудка и бронхиальную астму [26, 85, 67, 55, 63, 58, 94]. Несмотря на то, что физостигмин оказывает выраженный клинический эффект при центральном антихолинергическом синдроме, его рутинное использование вызывало сомнения и являлось предметом дискуссий. Так, например, Theodore Jastak J. в статье «Physostigmine: an antidote for excessive central nervous system depression or paradoxical rage reactions resulting from intravenous diazepam» («Физостигмин: антидот при избыточной депрессии центральной нервной системы и парадоксальных реакциях возбуждения после внутривенного введения диа-зепама») (1985) писал, что, хотя в серьёзных неотложных ситуациях физостигмин высокоэффективен, результат его повседневного применения для ускорения пробуждения после неосложнённой седации или анестезии может оказаться менее предсказуемым [60]. Здесь следует заметить, что хотя эта статья, описывающая ЦАС как клинически значимое осложнение, вышла давно, до сих пор в англоязычной литературе исследований, посвящённых ЦАС, гораздо меньше, чем в немецких источниках. Кроме применения специфического антидота в литературе предлагаются и другие меры, которые следует предпринять у пациента, у которого имеются холинолитические симптомы:
применение активированного угля и сульфата натрия в качестве слабительного;
промывание желудка до 2 суток после перорального употребления токсического средства;
использование физических, а не лекарственных методов борьбы с гиперпи-рексией;
форсированный диурез [94].
После купирования симптоматики ЦАС следует наблюдать за пациентом ещё в течение как минимум 2 часов [94].
Кроме указанных компонентов лечения этого синдрома, есть одно описание применения с лечебной целью центрального 2-адреномиметика дексмедетоме-дина (дексдор, преседекс). Ashley Walker, Andrew Delle Donne, Elizabeth Douglas et al. в 2014 году опубликовали клинический случай ЦАС, вызванного приёмом дифенгидрамина (димедрола) [76]. 13-летняя пациентка европеоидной расы намеренно приняла 24 таблетки дифенгидрамина (по 25 мг препарата каждая), доза в пересчёте на массу тела составила 9,5 мг-кг . Она была доставлена в больницу с клинической картиной психоза и галлюцинаций. Пациентка получила 12 мг лоразепама внутривенно, однако через 5 часов симптомы ажитации сохранялись. После этого пациентка получила дексмедетомедин в нагрузочной дозе 1 мкг-кг1, а затем была начата инфузия в дозировке 0,5 мг-кг -ч1. Инфузия продолжалась около 25 часов, затем прервана. Пациентка была в сознании, доступна контакту, адекватна, однако через 1,5 часа симптомы рецидивировали. Тогда был назначен лоразепам 2 мг, с незначительным эффектом, и возобновлена инфузия дексмедетомедина в прежней дозировке. Спустя 8 часов инфузия прекращена, пациентка проснулась в ясном сознании, симптомы не рецидивировали. Возможно, если описанный эффект дексмедетомедина подтвердится при проведении дополнительных прицельных исследований, можно будет утверждать, что это единственный гипнотик, не вызывающий ЦАС.
Считается, что неостигмин, будучи четвертичным амином, не проникает через ГЭБ и неспособен влиять на эффекты ацетилхолина в головном мозге. Однако в 2000 г. P. Parisi и A. Francia приводят случай полного устранения ЦАС у ребёнка после введения 0,03 мг-кг ] неостигмина внутривенно. Авторы указывают, что, насколько им известно, это первый случай эффективности неостигмина в лечении центральных холинолитических эффектов [79].
Поскольку вопросы патогенеза ЦАС остаются не до конца понятыми, сложно указывать конкретные профилактические меры. Однако общие рекомендации могут быть даны, в том числе они включают использование короткодействующих анестетиков, отказ от применения закиси азота (есть данные о том, что закись азота нарушает синтез ацетилхолина в тканях головного мозга [52]), отказ от рутинного использования атропина в премедикации и от дополнительной седации во время местной анестезии [94]. Кроме того, представляется необходимым повышение осведомлённости медицинского персонала о существовании такого синдрома.
Оценка возможности профилактики ЦАС
После сравнения ожидаемых и наблюдаемых частот был проведён анализ полученных данных с использованием точного критерия Фишера. Для этого была сформулирована нулевая гипотеза о случайном характере полученных данных. Затем исходная таблица (таблица 4) была разбита на три, отражающие различия в частоте наблюдения ЦАС:
между группами I и II - таблица 11;
между группами I и III - таблица 12;
между группами II и III - таблица 13.
Далее приведены получившиеся вторичные таблицы, в которых сравнивается частота наблюдения ЦАС в разных группах пациентов. Для большей наглядности после каждой из этих трёх таблиц приведены диаграммы, иллюстрирующие распределение пациентов по группам (см. рисунки 7-12). После этого для каждой из пар было вычислено значение точного критерия Фишера, на основании чего делался вывод о том, является ли наблюдаемое распределение случайным или, напротив, имеющиеся различия статистически значимы.
Далее для каждой пары был вычислен точный критерий Фишера. Ниже в таблице 14 приводятся те же данные, что в таблице 11, но поля в ней дополнительно обозначены буквами, которые далее использованы в таблице 15. В таблице 15 приводится набор возможных распределений в четырёхпольной таблице сопряжённости, для каждого распределения вычислена его вероятность и соответствующее значение двустороннего точного критерия Фишера. Курсивом в ней выделено наблюдаемое распределение, а полужирным шрифтом – наиболее вероятное.
На рисунке 13 представлен график зависимости вероятностей распределения от конкретных значений. Поскольку каждому значению параметра «а» соответствует только одно распределение, график построен на основе значений этого параметра.
Итак, вычисленное для пары «группа пациентов, получивших галантамин» -«группа пациентов, которым не проводилась декураризация» значение точного критерия Фишера составило 0,000760183 (округлим до 0,0008), что оказывается значительно меньше 0,05. Отсюда можно заключить, что различия, наблюдаемые между указанными группами пациентов, не случайны. Другими словами, в группе пациентов, которые получали в качестве препарата для декураризации галанта-мин, отсутствие случаев ЦАС оказывается статистически значимым при выбранном уровне значимости 5%. Дальнейшие расчёты проводились аналогично представленному выше алгоритму. Чтобы не усложнять восприятие работы однотипными громоздкими таблицами, опустим их и приведём получившиеся значения точного критерия Фишера для двух других пар: «пациенты, которым не проводилась декурариза-ция» – «пациенты, получившие неостигмин» и «пациенты, получившие галанта-мин» – «пациенты, получившие неостигмин».
При анализе второй пары (пациенты без декураризации и с декураризацией неостигмином) значение критерия оказалось равным 0,0980. Полученный результат больше 0,05, следовательно, имеющееся в этом случае распределение частот встречаемости изучаемого синдрома с высокой долей вероятности является случайным. Другими словами, наблюдающиеся между двумя группами различия не являются статистически значимыми, то есть неостигмин не оказывает влияния на частоту ЦАС. С одной стороны, это отчасти противоречит полученному ранее результату сравнения ожидаемых и наблюдаемых частот, где для неостигмина мы показали соответствие частоты литературным данным, в отличие от группы без декураризации, где частота была значимо выше. С другой стороны, мы, тем не менее, получили для этой группы пациентов частоту ЦАС 14,89%, что больше, чем указывается в большинстве литературных источников [85, 67, 55, 63, 57, 94, 89].
В последнем случае, при сравнении эффективности в отношении профилактики ЦАС препаратов галантамина и неостигмина между собой, получено значение точного критерия Фишера 0,0397. Оно, как и при сравнении группы галанта-мина с группой пациентов, которым не проводилась декураризация, меньше, чем 0,05. Таким образом, различия между пациентами, получавшими галантамин и неостигмин, оказались неслучайными. Исходя из этого, можно сделать вывод, что наблюдаемая в группе пациентов, получавших галантамин, более низкая частота встречаемости ЦАС статистически значима при 5%-уровне значимости [66, 17, 7]. На основании приведённого выше анализа можно заключить, что применение галантамина в послеоперационном периоде является эффективным способом предотвратить развитие ЦАС (p 0,05). Эта его способность представляется особенно актуальной ввиду отсутствия в нашей стране в настоящее время регистрации физостигмина – основного препарата для купирования синдрома в практике немецких коллег [26, 85, 67, 55, 63, 57, 94]. С другой стороны, несмотря на различия в частоте встречаемости этого синдрома между группами пациентов без деку-раризации и с декураризацией неостигмином, неостигмин не оказывает статистически значимого эффекта в отношении профилактики развития ЦАС (p 0,05).
Приведенные результаты выглядят обнадёживающими и дают повод задуматься о широком внедрении галантамина в анестезиологическую практику. Вместе с тем, вполне очевидно, что отсутствие случаев ЦАС в группе галантамина вряд ли может быть абсолютным и сохранится при продолжении исследования на большем числе пациентов, потому что отсутствие наблюдений явления не доказывает, что явления не существует.
Завершая обсуждение эффективности рассматриваемых препаратов с точки зрения профилактики ЦАС, можно сказать, что увеличение объёма выборки повысит надёжность суждений. Кроме того, возможно, что это изменит картину частоты встречаемости синдрома, в том числе, может появиться статистически значимая разница между группой пациентов, получавших неостигмин, и группой, в которой декураризация не проводилась. Однако в настоящий момент нет оснований не доверять полученным нами результатам.
Заключение
Завершая анализ результатов, приведённых в данной главе, следует остановиться на нескольких основных моментах. Во-первых, при обработке данных, мы выявили три необычные находки: более высокую, чем приводимая в литературных источниках, среднюю частоту ЦАС (14,9%-29,6% против 10%), полное отсутствие случаев ЦАС в группе галантамина и значительно большее, почти четырёхкратное, количество случаев синдрома среди женщин, что не согласуется с данными литературы. Первая находка, вероятнее всего, объясняется строгим критерием диагностики синдрома, подробно связь между величиной критерия и частотой встречаемости рассмотрена в главе 2. Вторая особенность полученных данных может быть следствием эффективности галантамина в отношении его профилактики, вместе с тем мы отдаём себе отчёт, что едва ли отсутствие случаев ЦАС в группе галантамина является абсолютным. Понятно, что при появлении в этой группе пациента с клиникой нарушенного пробуждения результаты изменятся и могут заметно отличаться от полученных. В целом, увеличение объёма выборки очевидным образом повысит статистическую значимость выполненной работы, но в настоящий момент у нас нет оснований сомневаться в изложенных результатах. Третьему феномену мы в настоящий момент не можем дать объяснения, но, возможно, имеет место какой-то фактор, не учтённый в нашем исследовании. Дальнейшая разработка темы исследования должна помочь выяснить причину таких отличий в частоте встречаемости ЦАС по полу или установить, что это был артефакт.
Во-вторых, как и предполагалось при подготовке диссертационного исследования, галантамин показал эффективность как для профилактики и купирования синдрома, так и для декураризации. Отметим здесь, что функцию ЦНС он восстанавливает значительно быстрее, чем нейромышечную проводимость; этим обусловлена особенность применения галантамина, а именно – зависимость эффекта от скорости введения: при быстром введении основной объём препарата попадает в головной мозг и связывается в ЦНС с ацетилхолинэстеразой, а медленное введение способствует большей степени связывания с ацетилхолинэстера-зой в скелетных мышцах (см. раздел «Практические рекомендации»).
Наконец, в процессе подготовки диссертации мы пришли к предположению, что центральный антихолинергический синдром, возможно, не является синдромом как таковым, то есть качественно новым патологическим состоянием организма. Этот вопрос с разных сторон рассматривался в трёх главах диссертации, сформировавшись к концу настоящей главы, где приводится возможный путь решения вопроса об истинной природе изучаемого состояния.
В завершение настоящей главы следует отметить, что полученные результаты, в целом оправдывая предположения, которые стали основанием для данной работы, тем не менее, в деталях несут существенные особенности, создающие перспективу дальнейшего изучения центрального антихолинергического синдрома.