Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Обзор литературы 11
1.1. Генетические особенности функционирования ноцицептивной и антино цицептивной систем больных 11
1.2. Оценка влияния полиморфизмов некоторых генов на фармакодинами ку и фармакокинетику средств для общей анестезии 15
1.3. Новые технологии оценки адекватности различных компонентов общей анестезии 25
ГЛАВА 2 Материалы и методы исследования 32
2.1. Характеристика клинических наблюдений и методов общей анестезии 32
2.2. Молекулярно-генетические методы исследования 34
2.3. Функциональные методы исследования 36
2.4. Статистические методы обработки полученных данных 38
ГЛАВА 3 Результаты собственных исследований 44
3.1. Влияние полиморфизма цитохрома CYP2B6 на течение тотальной внутривенной анестезии 44
3.1.1. Анализ показателей отдельных компонентов общей анестезии у носительниц генотипа 516G/G CYP2B6 44
3.1.2. Анализ показателей отдельных компонентов общей анестезии у носительниц генотипа 516G/T CYP2B6. 57
3.2. Влияние полиморфизма ц-опиоидного рецептора на течение тотальной внутривенной анестезии 68
3.2.1. Особенности течения анестезии у носительниц генотипа 118А/А ц-опиоидного рецептора OPRM1 69
3.2.2. Особенности течения анестезии у носительниц генотипа 118A/G ц-опиоидного рецептора OPRM1 з
3.2.3. Особенности течения анестезии у носительниц генотипа 118G/G ц-опиоидного рецептора OPRM1 92
3.3. Фармакоэкономические аспекты оценки полиморфизма ц-опиоидного рецептора OPRM1 и цитохрома CYP2B6 при проведении тотальной внутривенной анестезии 103
ГЛАВА 4 Обсуждение полученных результатов 108
Выводы 127
Практические рекомендации 128
Список сокращений 129
Список литературы
- Оценка влияния полиморфизмов некоторых генов на фармакодинами ку и фармакокинетику средств для общей анестезии
- Новые технологии оценки адекватности различных компонентов общей анестезии
- Статистические методы обработки полученных данных
- Особенности течения анестезии у носительниц генотипа 118А/А ц-опиоидного рецептора OPRM1
Введение к работе
Актуальность проблемы
Оптимизация анестезиологического пособия с использованием «персонализированного подхода» на сегодняшний день является актуальным вопросом. Пациенты по-разному реагируют на введение одного и того же лекарственного вещества (Кукес В.Г. и соавт., 2008; Белобородов В.Б., 2009; Desta Z. et al., 2012; Grover S. et al., 2010; Kato M., 2009). На сегодняшний день установлено, что вклад генетических факторов в вариабельность реакций на введение различных фармакологических препаратов составляет от 20 до 95% (Ivanov М. et al., 2012; Kertai M.D., 2012). Изучение фармакогенетических особенностей пациента позволяет не только выявлять предрасположенность к различным заболеваниям, но и разрабатывать индивидуальный подход в лечении конкретного пациента (Мороз В.В. и соавт., 2012; Kazuma К. et al. 2012). Около 90% фармакогенетических вариаций обусловлены так называемыми однонуклеотидными полиморфизмами. Однонуклеотидный полиморфизм (англ. Single nucleotide polymorphism — SNP) — это разница в последовательности ДНК размером в один нуклеотид (А, Т, G или С). В том случае, если полиморфизмы находятся внутри кодируемой области генов, происходит изменение третичной и четвертичной структур белка, смена полярности, и, как следствие, изменяется биологическая функция кодируемого геном фермента (Farrell M.S. et al., 2012; Newman W.G., 2012).
В метаболизме средств, используемых для внутривенной анестезии, наибольшее значение играют изоферменты цитохрома: CYP2B6, CYP3A4, CYP2C8, CYP 2С9 (Restrepo J.G. et al., 2009; Restrepo J.G. et al., 2011; Mo S.L. et al., 2009). Всем генам, кодирующим данные ферменты, свойственен полиморфизм, ведущий к изменению активности кодируемых ими ферментов (Maekawa К. et al., 2010; Khokhar J.Y. et al., 2011; Crettol S. et al., 2010). Изменение активности этих ферментов может приводить как к ускорению, так и к замедлению метаболизма средств для общей анестезии, что влияет на качество последней. Чрезмерная седация или, наоборот, поверхностная анестезия, может вести к развитию когнитивной дисфункции в раннем послеоперационном периоде (Козлов И.А., 2013; Лихванцев В.В. и соавт., 2013; Agarwal J., 2009; Monk T.G. et al., 2011). Кроме того, в настоящее время установлен полиморфизм ц-опиоидного рецептора, однако его влияние на течение тотальной внутривенной анестезии требует изучения (Shabalina S. A. et al., 2009; Zhang W. et al., 2011). Таким образом, изучение генетических факторов, повышающих эффективность и безопасность средств, применяемых для проведения тотальной внутривенной анестезии, представляет практический интерес для анестезиологии (Каркищенко Н.Н., 2011; Hans P. et al. 2007).
В настоящее время не существует «золотого стандарта» интраоперационной оценки фармакодинамики средств для общей анестезии (Женило В.М. и соавт., 2011; Ishida R., 2009). Наиболее распространенной методикой, используемой для этой цели, является оценка биспектрального индекса, который представляет собой экспертную систему регистрации и обработки электроэнцефалограммы (ЭЭГ) в режиме реального времени (Klopman М.А. et al., 2011; Mendez J.A. et al., 2009). Однако ряд авторов указывает на низкую информативность данного метода при использовании севофлюрана, высоких доз опиоидов, кетамина и T.fl.(Khafagy H.F. et al. 2012; Kreuer S. et al., 2008). Поэтому для оценки фармакодинамики средств для общей анестезии также применяют полиспектральный анализ ЭЭГ, метод вызванных потенциалов, индекс информационной насыщенности ЭЭГ, каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки (Женило В.М. и соавт., 2011;MusizzaB., et al. 2010; Palanca B.J, et al. 2009).
Цель исследования - улучшение качества анестезиологического пособия и раннего послеоперационного периода путем выявления индивидуальных особенностей фармакодинамики средств, используемых для проведения тотальной внутривенной анестезии, у носительниц полиморфных аллелей OPRM1 и CYP2B6 с помощью многокомпонентного мониторинга.
Для достижения поставленной цели были поставлены следующие задачи:
-
Изучить влияние полиморфизма гена ц-опиоидного рецептора OPRM1 и гена первой фазы детоксикации ксенобиотиков CYP2B6 на фармакодинамику фентанила, пропофола и кетамина у пациенток гинекологического профиля.
-
Оценить целесообразность применения акустических и соматосенсорных вызванных потенциалов для оценки адекватности компонентов общей анестезии (аналгезии, седации и амнезии).
-
Оценить вероятность развития побочных эффектов или чрезмерного угнетения сознания у носительниц полиморфных аллелей ц-опиоидного рецептора OPRM1 и CYP2B6 в раннем послеоперационном периоде.
-
Разработать алгоритм прогнозирования потребности в наркотических аналгетиках и гипнотиках во время операции и в раннем послеоперационном периоде у пациенток в зависимости от их генотипа
Научная новизна исследования:
В работе впервые проведен анализ глубины седации, аналгезии и амнезии у носительниц полиморфных аллелей ц-опиоидного рецептора OPRM1 (118A>G; rsl799971) и цитохрома CYP2B6 (516G>T; rs3745274) путем оценки изменений биспектрального индекса, соматосенсорных и акустических вызванных потенциалов во время тотальной внутривенной анестезии.
Установлено, что у гетерозиготных и гомозиготных носительниц G-аллели ц-опиоидного рецептора OPRM1 возрастал расход наркотических анальгетиков во время операции и чаще отмечалась тошнота и рвота в раннем послеоперационном периоде.
Впервые показано, что оценка биспектрального индекса, акустических и соматосенсорных вызванных потенциалов позволяет поддерживать адекватную глубину седации и аналгезии независимо от полиморфизма изучаемых генов.
Установлено, что не зависимо от изучаемых генотипов у «функциональных правшей» до операции преобладала биоэлектрическая активность левого полушария над правым, инверсия активности (преобладание правого полушария над левым) во время анестезии указывало на развитие амнезии.
Практическая значимость работы
Разработан математический алгоритм прогнозирования генотипа OPRM1 во время проведения тотальной внутривенной анестезии, позволяющий прогнозировать потребность в аналгетиках в раннем послеоперационном периоде.
Проведен экономический анализ целесообразности внедрения метода диагностики полиморфизма ц-опиоидного рецептора OPRM1 в клиническую практику.
Внедрение работы в практику
Основные положения диссертации используются в учебном процессе студентов пятого курса, интернов и ординаторов кафедры анестезиологии и реаниматологии ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» (РостГМУ); внедрены в
практическую работу отделения анестезиологии и реанимации РостГМУ и МБУЗ «Городская больница №6» (г. Ростов-на-Дону).
Основные положения, выносимые на защиту
-
Носительницы генотипов 118A/G и 118G/G ц-опиоидного рецептора OPRM1 во время операции нуждаются в больших дозах наркотических анальгетиков для достижения адекватной аналгезии по сравнению с носительницами нормальной аллели.
-
В раннем послеоперационном периоде у носительниц генотипа 118G/G ц-опиоидного рецептора OPRM1 достоверно чаще развивается послеоперационная тошнота и рвота (ПОТР), лечение которых требует дополнительных экономических затрат, а также отмечалась более поздняя экстубация.
-
В интраоперационном периоде комплексная оценка изменений показателей биспектрального индекса, акустических и соматосенсорных вызванных потенциалов позволяет адекватно оценивать компоненты общей анестезии (седация, аналгезия, амнезия).
Апробация работы
Материалы доложены на Межобластной научно-практической конференции анестезиологов-реаниматологов «Боль и современные аспекты регионарной анестезии» (Воронеж 2010); VII Всероссийской научно-методической конференции анестезиологов-реаниматологов с международным участием (Геленджик, 2010); Межрегиональной научно-практической конференции «Современные проблемы организации анестезиолого-реанимационной помощи в Южном федеральном округе» (Ростов-на-Дону, 2011), 15-ой Всероссийской конференции с международным участием «Жизнеобеспечение при критических состояниях» (Москва, 2013); опубликованы в 15 печатных изданиях, в том числе в пяти рецензируемых журналах.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 155 страницах компьютерного набора и состоит из введения, обзора литературы, шести глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 8 рисунками и 52 таблицами. Список литературы содержит 227 библиографических источников, из них 59 отечественных и 168 зарубежных.
Оценка влияния полиморфизмов некоторых генов на фармакодинами ку и фармакокинетику средств для общей анестезии
На сегодняшний день, проведение мультимодальной анестезии невозможно без понимания биохимических механизмов ноцицепции (Бунятян А.А. и соавт., 2011: Морган М. и соавт., 2011).
Ноцицепция - цепь сложных электрохимических реакций, происходящих между местом повреждения и моментом восприятия боли (Кукушкин и соавт., 2004; Данилов А.Б., Данилов Ал. Б. 2010; Лобов М.А. и соавт., 2010; Coghill R.C. 2010, Yarnitsky D. et al, 2010, Bar K.J. et al, 2011).
Восприятие и ответ на один и тот же ноцицептивный стимул у пациентов происходит по-разному (Махамбетчин М.М., 2009; Батлеков Н.Д. и соавт., 2010; Бычков А.А. и соавт., 2011; Granot М., et al., 2011). Активность анальгетиков, равно как и восприятие боли, во многом зависит от генетических особенностей индивида (Азимова Ю.Э. и соавт., 2011; Пшенникова М.Г. и соавт., 2012; Данилов Ал. Б. 2009; Каратеев и соавт., 2009; Орлова О.Р. 2006; LaCroix-Fralish M.L. et al., 2009). В настоящее время влияние генетических факторов на процессы перцепции, модуляции и формирования хронического болевого синдрома активно изучаются (Шабалов В.А., Исагулян Э.Д., 2008; Bingel U. et al., 2008; Young E.E. etal.,2011).
Распространение ноцицептивного импульса происходит по миелинизированным А-дельта- и немиелинизированными С-волокнам (Nielsen C.S. et al., 2008, Granot M., 2009). Ноцицептивный тракт является многонейронным, передача сигнала от нейрона к нейрону проходит через химический синапс с помощью ряда медиаторов (субстанция Р, пептид, ассоциированный с кальцитонином, глутамат, аспартат и т.д.) и регулируется модуляторами (эндорфины, динорфины, энкефалины и др.). Каждый из медиаторов и модуляторов связывается с определенным рецептором на пре- и/или постсинаптической мембране (Данилов А.Б., Давидов О.С. 2007; Яхно Н.Н., 2009).
В передачу болевого стимула на уровне спинного мозга широко вовлечены глутаматные рецепторы, которые сконцентрированы в спинномозговых ганглиях, задних корешках, в первом и втором слое задних рогов спинного мозга.
При физиологических болевых реакциях выделившийся глутамат взаимодействует с АМРА-рецепторами, в то время как взаимодейтсвие с NMDA-рецепторами обеспечивает длительную, в том числе патологическую гиперактивность ноцицептивных нейронов и, может приводить к формированию хронической боли и развитию депрессии (Крыжановский Л.Н. и соавт., 2004; Кукушкин М.Л. и соавт., 2006; Bessa J.M. et al., 2009; Diazgranados N. et al., 2010; Zarate C.A. et al, 2012; Sanacora G. et al., 2012). При этом роль полиморфизма генов данных рецепторов в модуляции и перцепции боли в настоящее время не установлена, однако известно, что полиморфизм гена глутаминазы может приводить к развитию когнитивной дисфункции и формированию хронического болевого синдрома (Шнайдер Н.А., 2008; Яхно Н.Н., 2008; Ongur D. et al, 2011).
Полиморфизм брадикининовых рецепторов наиболее часто ассоциируется с эссенциальной гипертензией. Так, установлено, что у носителей полиморфного гена 58Т/С брадикининового р2-рецептора повышен риск развития эссенциальной гипертензии (Niu W. et al., 2010, Zou L. et al, 2011). В доступной нам литературе мы не встретили данных о влиянии полиморфизма брадикининовых рецепторов и рецепторов субстанции Р на процесс перцепции ноцицептивного сигнала.
Проходя по проводящим путям, ноцицептивный поток модулируется в зависимости от физиологической значимости болевого раздражителя на организм.
Модуляция происходит на всех этапах передачи ноцицептивного сигнала в ЦНС, в результате чего формируется адекватный эфферентный ответ в зависимости от серьезности и опасности повреждения. Совокупность структур, которые отвечают за процесс модуляции, называют антиноцицептивной системой. К центральной части антиноцицептивной системы относятся центральное серое вещество, ретикулярная формация, ядро шва, ядра таламуса и гипоталамуса, хвостатое ядро, структуры внутренней капсулы, лимбической системы, коры. Периферическая часть антиноцицептивной системы представлена нисходящими трактами, локализованными в дорсолатеральных канатиках спинного мозга (Яхно Н.Н. и соавт., 2012; da Fonseca Pacheco D. et al., 2008; Welch S.P. et al, 2009).
Межнейронная передача сигнала в антиноцицептивной системе происходит путем выделения тормозных медиаторов из пресинаптической мембраны. К таким медиаторам относят энкефалины и эндорфины, гамма-аминомасляную кислоту, норадреналин, аденозин, серотонин, дофамин, соматостатин и др. (Яхно Н.Н., 2009; Игонькина СИ., 2012; Спасов А.А., Яковлев Д.С., 2013).
Существенная роль в передаче сигнала в антиноцицептивной системе принадлежит эндогенным опиоидам ф-эндорфину, энкефалину и динорфину), которые взаимодействуют с различными подтипами опиатных рецепторов и эндогенным каннабиноидным медиаторам (анандамиду и 2-арахидо-нилглицеролу), взаимодействующими с двумя подтипами каннабиноидных рецепторов (СВ1 и СВ2). Активация как опиоидных, так и каннабиноидных рецепторов приводит к торможению проведения ноцицептивного сигнала, гипотермии, гипотонии, угнетению перистальтики кишечника. При этом, каннабиноидные и опиатные рецепторы могут активироваться как параллельно, так и по отдельности (Чурюканов В.В. и соавт., 2011; Tseng T.J. et al, 2008; Robledo P. et al, 2008; Obara I. et al, 2009; Schlosburg J.E. et al, 2009).
Генам рецепторов антиноцицептивной системы также свойственен полиморфизм. Касательно опиоидных рецепторов было показано, что у носителей изоформы опиоидного рецептора MOR-1K существенно снижена эффективность наркотических анальгетиков (Бурлев А.В., Шифман Е.М., 2010). Касательно д-опиоидного рецептора, установлено следующее. Ген д-опиоидного рецептора расположен в локусе шестой хромосомы 6q24-q25.3. В настоящее время установлено более 100 одиночных нуклеотидных полиморфизмов (SNP) OPRM1 гена. (Shabalina S.A. et al. 2009). При данном полиморфизме происходит замена аденозина на гуанозин в экзоне 1, в результате чего в 40 позиции аминокислотной последовательности аспарагин меняется на аспартат (Asn40Asp), что в свою очередь приводит к изменению экстрацеллюлярной части рецептора (Huang G.S., 2008). Данная мутация встречается в 27-48% среди лиц азиатской популяции, в 2,2% афроамериканской популяции и в 4-17% европейской популяции (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP). Ряд исследователей показал, что у носителей генотипа ц-опиоидного рецептора OPRM1 118A/G снижается ответ на введение фентанила и альфентанила и такие пациенты нуждались в больших дозах наркотических анальгетиков в раннем послеоперационном периоде (Hayashida М. et al, 2008; Huang C.J. et al, 2008; Ginosar Y. et al, 2009; Wu W.D., et al, 2009; Tan E.C., et al, 2009). Вероятнее всего данная особенность связана с замедлением образования цАМФ при воздействии экзогенных опиоидов на д-опиоидный рецептор у носителей G-аллеля (Kroslak Т. et al., 2007). Кроме этого Nestler E.J. показал, что у носителей генотипов 118G/G и 118A/G уровень кортизола и адренокортикотропного гормона в первые 90 минут после введения налоксона был выше по сравнению с носителями генотипа 118А/А (Nestler E.J., 2001).
У носителей данной мутации в раннем послеоперационном периоде чаще отмечались побочные эффекты в виде тошноты и рвоты, связанные с введением наркотических анальгетиков (Kolesnikov Y et al, 2011; Zhang W. et al, 2010). Однако другие авторы не выявили каких-либо статистически достоверных различий в расходе наркотических анальгетиков среди носительниц различных генотипов OPRM1 (Walter С., Lotsch J., 2009).
Что касается полиморфизма каннабиноидных рецепторов, то сегодня есть данные о его вовлеченности в развитие ожирения, никотиновой, алкогольной и наркотической зависимости, устойчивости к лечению антидепрессантами, однако убедительных данных о влиянии на активность ноцицептивной системы нет (Benzinou М. et al, 2008; Chen X. et al, 2008; Hutchison K.E. et al, 2008; Haughey H.M. et al, 2008; Dinu I.R. et al, 2009; Filbey F.M. et al, 2010).
Новые технологии оценки адекватности различных компонентов общей анестезии
Анализ глубины седации проводился путем оценки значений биспектрального индекса в операционной. В ходе анализа полученных данных были установлены следующие закономерности (таблица 3.1.2). Как видно из таблицы, при поступлении в операционную у пациенток средние значения биспектрального индекса находились в пределах 94,81± 1,62. С целью предотвращения реакций на интубацию (бронхо-, ларингоспазм, подъем артериального давления, интраоперационное восстановление сознания) мы не предпринимали попыток выполнить интубацию, пока значения BIS-индекса не достигли уровня 55 и менее. Во время интубации средние значения данного показателя у пациенток, вошедших в данную группу, колебались в пределах 52,83±2,84. После интубации, до кожного разреза, с целью усиления анальгетического компонента вводился фентанил в дозе 0,005±0,0007 мг/кг. Введение фентанила приводило к понижению значений биспектрального индекса, в результате чего значения BIS-индекса на этапе кожного разреза (соматическая боль), колебались в пределах 52,19±2,44. На четвертом этапе показатели биспектрального индекса находились в пределах 53,56±2,99. Перед наложением кожных швов микроструйное введение кетамина и пропофола прекращалось. В раннем послеоперационном периоде отмечалось повышение значений данного показателя до 81,51±3,51, что указывало на постепенное восстановление сознания.
С целью оценки качества аналгезии у пациенток регистрировались соматосенсорные вызванные потенциалы, полученные в результате стимуляции срединного нерва. Результаты представлены в таблице 3.1.3. Во время обработки полученных данных анализировались потенциалы, отражающие активность таламуса и коры головного мозга. Первый пик негативный, с латентностью 19 мсек (N ), второй пик - позитивный с латентностью 23 мсек (Ргз) и третий пик негативный с латентностью 32 мсек (N32).
Таблица 3.1.2. Анализ показателей биспектрального индекса у пациенток с генотипом 516G/G CYP2B6 (п=72) Показатели BIS- Фон Интубация Кожный Травматичный Пробуждение индекс разрез этап Носительницы 94,81±1,62 52,83±2,84 52,19±2,44 53,56±2,99 81,51±3,51 генотипа 516G/G CYP2B6 (п=72) Примечание: - р 0,01 по критерию Вилкоксона по сравнению с предыдущим этапом. 01
У пациенток данной группы при вводном наркозе отмечалось снижение амплитуды ССВП NJ9 и Р23 на 36,51±1,64% и на 23,61±1,41% (р 0,01) соответственно, а также удлинение латентности на 29,02±2,39% и на 28,34±1,34% (р 0,05) соответственно. В последующем сохранялась тенденция к снижению амплитуды N19 и Р23, которая уменьшалась на 32,88±1,62% и 25,49±1,32% (III этап); на 32,71± 1,47% и на 20,13±1,09% (IV этап) соответственно, по сравнению с исходными значениями (р 0,01). Параллельно наблюдалось увеличение латентности компонента N19 на 37,21± 1,15% и 22,83±2,79%, а компонента Р2з на 27,28±1,12% и 26,03±1,14% соответственно (р 0,05). При поступлении пациенток из операционной в палату пробуждения, у них сохранялась остаточная аналгезия, о чем свидетельствовало снижение амплитуды N19 на 30,98±2,61% (р 0,01), Р23 на 14,44±1,78 % (р 0,05) по сравнению с исходными значениями. При этом латентность N19 была больше исходных значений на 12,19±1,79%, а Р23 на 12,02±1,27%. Таким образом, можно констатировать, что у пациенток отмечался достаточный уровень аналгезии на всех этапах оперативного пособия.
Также с целью анализа глубины седации и оценки качества амнезии исследовалась реакция головного мозга в ответ на акустические стимулы различной частоты на всех этапах оперативного пособия.
При анализе латентных периодов различных компонентов АВП на стимулы (частые и редкие) мы установили следующие закономерности (табл. № 3.1.4). Латентный период Рі у носительниц нормального генотипа исследуемых цитохромов в отведении Аі-Сз после введения индукционной дозы в ответ на частый стимул увеличился на 98,12±8,26%, а в отведении А2-С4 - на 99,42± 11,12%. На третьем и четвертом этапах отмечалось увеличение длительности данного показателя на 116,28± 11,84% (третий этап) и 148,66±14,46% (четвертый этап) в отведении Аі-Сз и на 110,41±7,74% (третий этап) и 147,21± 10,31% (четвертый этап) в отведении А2-С4. Схожее удлинение латентных периодов отмечалось у компонентов Ni и Р2.
В ответ на редкие стимулы также отмечалось увеличение латентности компонентов. В отведении Аі-Сз латентность компонента Pi увеличивалась на 105,24±3,52% (второй этап), 122,58±4,46% (третий этап), 150,61±5,24% (четвертый этап); компонента Ni на 146,12±4,82% (второй этап), 161,53±6,43%(третий этап), 146,34±6,28% (четвертый этап); и компонента Р2 на 135,89±4,76% (второй этап), 139,61±8,75% (третий этап), 136,25±16,38% (четвертый этап) соответственно. В отведении А2-С4 латентность компонента Pi увеличивалась на 112,53±4,27% (второй этап), 122,38± 11,43% (третий этап), 153,79±9,63% (четвертый этап); компонента Ni на 147,36±8,73% (второй этап), 162,57± 11,52% (третий этап), 149,41±14,19% (четвертый этап); и компонента Р2 на 131,31±9,28% (второй этап), 136,12±9,11% (третий этап), 130,41±9,76% (четвертый этап) соответственно.
В раннем послеоперационном периоде у пациенток отмечалось прогрессирующее уменьшение латентности. В ответ на частые и редкие стимулы латентность компонента Pi были выше по сравнению с исходными показателями на 13,79±0,82% и 13,71±0,64% (АГС3), 15,98±1,16 % и 20,54±1,76% (А2-С4); аналогичная ситуация наблюдалась и с другими компонента АВП. В палате пробуждения стали появляться компоненты N2 и Р3оо
При анализе межпиковой амплитуды компонентов АВП в ответ на частый и редкий стимулы у пациенток данной группы выявлено уменьшение амплитуд различных компонентов АВП (таблица 3.1.5). Так AAmp PiNi уменьшалась в отведениях Аі-Сз, А2-С4 в ответ на частый стимул на 54,66±2,18% и 27,94±1,28% (II этап), 54,28±3,36% и 34,28±2,32% (III этап), 57,98±2,26% и 45,39±3,37% (IV этап) соответственно. В ответ на редкий стимул у этих пациенток AAmp P1N1 уменьшалась в отведениях Аі-Сз и А2-С4В ответ на частый стимул на 39,87±1,27% и 21,57±1,28% (II этап), 58,16±2,31% и 37,63±1,43% (III этап), 54,87±2,36 % и 48,51±2,26% (IV этап) соответственно. AAmp N1P2 уменьшалась в отведениях Ai-Сз, А2-С4 в ответ на частый стимул на 65,11±3,06% и 52,37±2,28% (II этап), 57,39±2,53% и 62,29±2,12% (III этап), 66,27±2,37% и 63,48±2,56% (IV этап) соответственно. В ответ на редкий стимул у этих пациенток AAmp P1N1 уменьшалась в отведениях АГС3, А2-С4 на 49,56±2,13% и 39,46±1,27% (II этап), 64,51±2,83% и 57,28±2,53% (III этап), 68,56±2,38% и 64,32±2,41% (IV этап) соответственно.
Суммируя полученные результаты, мы пришли к выводу, что изменения показателей BIS-индекса и компонентов ССВП и АВП на различных этапах тотальной внутривенной анестезии отражали адекватный уровень седации и аналгезии на все этапах анестезии у пациенток, которые вошли в данную группу.
Амплитуды AAmp P2N2 и AAmp N2P3 во время проведения анестезии не фиксировались, однако в раннем послеоперационном периоде они регистрировались вновь и по значениям приближались к исходным показателям.
Такие изменения в раннем послеоперационном периоде свидетельствовали о быстром восстановлении сознания у пациенток. У гомозиготных носительниц мажорного G-аллеля CYP2B6 отмечалось уменьшение коэффициента асимметрии компоненты PiNi с 1,24±0,32 на 0,8±0,02 в ответ на частый стимул и с 1,15±0,27 на 0,88±0,06 (р 0,05) на редкий стимул на II этапе исследования. В последующем отмечались уменьшение значений коэффициента асимметрии в ответ на частый и редкий стимул до 0,87±0,05 и 0,74±0,04(р 0,05) на III этапе исследования и до 0,95±0,04 и 0,98±0,02 на IV этапе исследования. Коэффициент асимметрии компонента NiP2 на втором этапе уменьшался с исходных значений 1,19±0,28 и 1,16±0,37 до 0,86±0,04(р 0,05) и 0,93±0,074; на третьем этапе увеличивался в ответ на частый стимул до 1,32±0,09 и уменьшался в ответ на редкий стимул до 0,97±0,06; на четвертом этапе увеличивался в ответ на частый стимул до 1,1±0,09 и уменьшался в ответ на редкий стимул до 0,85±0,06.
Адекватность амнезии подтверждалась результатами опроса пациенток на следующий день после операции по методике Brice-Harris. Так, ни одна из пациенток, вошедших в данную группу, не отмечала интраоперационных воспоминаний.
Статистические методы обработки полученных данных
При анализе изменения значений соматосенсорных вызванных потенциалов, у всех пациенток отмечалось снижение амплитуды и удлинение латентности их компонентов (таблица 3.2.19, рисунок 6). Так, латентность компонента N19 увеличивалась на втором этапе на 9,24±0,27%, на третьем этапе на 4,32±0,14%, на четвертом этапе на 7,41±0,15%, на пятом этапе на 4,37±0,06%. Амплитуда N19 уменьшалась на 7,93±0,09% (второй этап), на 11,48±0,23% (третий этап), на 10,94±0,18% (четвертый этап) и на 5,26±0,16% на пятом этапе исследования. Латентность компонента Р23 увеличивалась на 5,25±0,48% на втором этапе исследования, на 4,48±0,31% на третьем этапе, на 8,82±0,52% на четвертом этапе и на 3,86±0,09% на пятом этапе исследования. Амплитуда данного компонента уменьшалась на 7,09±0,06% на втором этапе исследования, на 7,57±0,13% на третьем этапе исследования, на 7,24±0,11% на четвертом этапе исследования и на 2,79±0,06% на пятом этапе исследования. Латентность компонента N32 также имела тенденцию к увеличению. Так, на втором этапе исследования латентность данного компонента увеличивалась на 7,22±0,64% (второй этап), на 7,56±0,18% (третий этап), на 10,14±0,22% (четвертый этап) и на 6,96±0,24% на пятом этапе исследования.
Анализ латентных периодов различных компонентов АВП на стимулы (частые и редкие) показал следующие закономерности (таблица 3.2.20). Латентный период Pi у пациенток, вошедших в данную группу в отведении Аі-Сз после введения индукционной дозы увеличился в ответ на частый стимул на 70,72±1,28% и в отведении А2-С4 на 71,43±1,59%. На третьем и четвертом этапах отмечалось увеличение длительности данного показателя на 102,7±2,31% (третий этап) и 129,28±2,21% (четвертый этап) в отведении Аі-Сз и на 133,81±1,64% (третий этап) и 138,1±2,08% (четвертый этап) в отведении А2-С4. В ответ на редкие стимулы отмечались схожие изменения, так латентность Рі у пациенток данной группы увеличивалась в отведении Аі-Сз после введения индукционной дозы на 135,37±2,31% и в отведении А2-С4 на 86,52±1,44%. На третьем и четвертом этапах отмечалось увеличение длительности данного показателя на 127,13±2,26% (третий этап) и 152,66±2,54% (четвертый этап) в отведении Аі-Сз и на 159,55±3,32% (третий этап) и 176,4±3,41% (четвертый этап) в отведении А2-С4. Аналогичные изменения происходили и с другими компонентами АВП.
На пятом этапе исследования в ответ на частые и редкие стимулы латентность компонента Pi была выше по сравнению с исходными показателями на 11,26±0,38% и 17,02±0,21% (АГС3), 20,95±0,58% и 28,65±0,54% (А2-С4), схожая ситуация отмечалась и с компонентами Ni и Р2. Как и в предыдущей группе, у гомозиготных носительниц полиморфных аллелей в палате пробуждения вновь стали регистрироваться поздние компоненты АВП N2 и Р3оо Анализ межпиковой амплитуды компонентов АВП в ответ на частый и редкий стимулы, у пациенток данной группы, выявил ее уменьшение (таблица 3.2.21). Так, AAmp PiNi уменьшалась в отведениях Аі-С3, А2-С4 в ответ на частый стимул на 26,22±0,32% и 16,27±0,31% (II этап), 52,91±1,34% и 44,87±1,86% (III этап), 49,63±1,72% и 46,35±1,46% (IV этап) соответственно. В ответ на редкий стимул у этих пациенток A Amp P1N1 уменьшалась в отведениях А Сз, на 40,1± 1,32% и в отведении А2-С4 на 17,45±0,89% (II этап), 60,83±2,21% и 51,48±1,86% (III этап), 61,18±2,06% и 37,52±1,54% (IV этап) соответственно. AAmp Ni Р2 уменьшалась в отведениях Аі-Сз и А2-С4 в ответ на частый стимул на 63,1±2,38% и 46,25±1,41% (II этап), 54,34±2,12% и 32,81±1,62% (III этап), 48,98±1,54% и 39,12±1,12% (IV этап) соответственно. В ответ на редкий стимул у этих пациенток AAmp NiP2 уменьшалась в отведениях АгСз, А2-С4 на 57,28±1,19% и 39,31±1,11% (II этап), 60,47±2,24% и 37,74±1,41% (III этап), 57,03±1,86% и 40,67±1,51% (IV этап) соответственно. Таким образом, интраоперационные изменения амплитуды и латентности акустических потенциалов указывали на глубокое медикаментозное угнетение активности коры головного мозга (отсутствие компонентов N2 и Рзоо), а также о снижение скорости проведения импульса по подкорковым структурам.
При анализе межпиковой амплитуды были установлены следующие закономерности. AAmp P1N1 уменьшалась в отведениях Аі-Сз, А2-С4 в ответ на частый стимул на 30,1±1,12% и 28,13±1,08% (II этап), 57,38±1,26% и 31,25±0,21% (III этап), 53,28±1,31% и 29,69±1,22% (IV этап) соответственно. В ответ на редкий стимул у этих пациенток AAmp P1N1 уменьшалась в отведениях АгСз, на 44,57±1,32% и в отведении А2-С4 на 28,51±0,76% (II этап), 63,95±1,62% и 64,29±1,44% (III этап), 70,74±1,56% и 47,62±1,32% (IV этап) соответственно. AAmp NiP2 уменьшалась в отведениях Аі-Сз и А2-С4 в ответ на частый стимул на 64,74±1,68% и 39,29±1,18% (II этап), 48,15±1,24% и 19,64±0,41% (III этап), 51,85±1,41% и 25,89±0,64% (IV этап) соответственно. В ответ на редкий стимул у этих пациенток AAmp NiP2 уменьшалась в отведениях АгСз, А2-С4 на 53,91±1,38% и 43,4±1,22% (II этап), 47,66±1,23% и 37,33±1,11% (III этап), 49,22±1,19% и 34,72±1,36% (IV этап) соответственно. Таким образом, как и в других группах, интраоперационные изменения амплитуды и латентности акустических потенциалов указывали на глубокое медикаментозное угнетение активности коры головного мозга (отсутствие компонентов N2 и Рзоо), а также на снижение скорости проведения импульса по подкорковым структурам.
Коэффициента асимметрии компоненты PiNi на втором этапе уменьшался с 1,14±0,03 на 1,13±0,03 в ответ на частый стимул и с 1,23±0,04 на 0,91±0,06 - на редкий стимул. На третьем этапе исследования отмечались уменьшение значений коэффициента асимметрии в ответ на частый стимул до 0,71±0,06 и повышался в ответ на редкий стимул до 1,18±0,07. На четвертом этапе данный показатель снижался до 0,77±0,06 в ответ на частый стимул и до 0,68±0,03 в ответ на редкий стимул. Коэффициент асимметрии компонента NiP2 на втором этапе уменьшался с исходных значений 1,18±0,06 (частый стимул) и 1,11±0,03 (редкий стимул) до 0,83±0,06 и 0,87±0,04 - второй этап, на третьем этапе снижался в ответ на частый стимул до 0,79±0,05 и в ответ на редкий стимул до 0,91±0,03. На четвертом этапе данный показатель снижался в ответ на частый стимул до 0,84±0,05 и в ответ на редкий стимул до 0,87±0,06. На пятом этапе исследования коэффициент асимметрии PiNi в ответ на частый стимул на пятом этапе был 0,96±0,05 и в ответ на редкий стимул 1,11±0,06, а коэффициент асимметрии N1 Р2 был 1,19±0,05 в ответ на частый стимул и в ответ на редкий стимул 1,13±0,04, что указывало на восстановление исходного межполушарного взаимодействия (табл.3.2.22).
При опросе пациенток на следующий день после операции по методике Brice-Harris ни одна из них не отмечала интраоперационных воспоминаний.
При поступлении в операционную средние значения ЧСС составляли 84,33±4,42 уд/мин, а САД 83,08±6,02 мм рт.ст. На этапе вводного наркоза отмечалось повышение ЧСС до 97,84±5,73 уд/мин, а значение САД имело величину 83±7,07 мм рт.ст. На последующих этапах данные показатели составляли 87,33±5,49 уд/мин и 91,25±8,37 мм рт.ст. на третьем этапе и 87,08±5,21 уд/мин и 91±6,34 мм рт.ст. на четвертом этапе, соответственно. Таким образом, интраоперационные изменения гемодинамики косвенно указывали на активацию симпатоадренаноловои системы в ответ на хирургическую агрессию. В раннем послеоперационном периоде значения ЧСС составляли 85,67±2,1 уд/мин, значение САД имело величину 85,33±5,52 мм рт.ст. (таблица 3.2.23).
Время экстубации пациенток данной группы колебалось в пределах 34,08±11,13 минут после оперативного вмешательства. Время начала выполнения вербальных команд отмечалось в пределах 27,75±8,23 минут.
При анализе послеоперационных осложнений мы установили, что послеоперационная тошнота и рвота отмечались у семи (58,3%) пациенток, вошедших в данную группу. Оценка болевого синдрома через час после операции составляла 5,17±1,12 балла и через шесть часов 4,5±0,67 по визуальноаналоговой шкале.
Особенности течения анестезии у носительниц генотипа 118А/А ц-опиоидного рецептора OPRM1
Схожим образом менялись латентность и амплитуда компонента Р23. Так, на втором этапе исследования у гомозиготных носительниц А-аллели OPRM1 латентность данного компонента возрастала на 29,93±1,21%, на третьем этапе на 25,63±1,27%, на четвертом этапе на 29,31±1,34%. У гетерозиготных носительниц G-аллели OPRM1 латентность компонента Р23 увеличивалась на 22,65±1,02% на втором этапе исследования, 25,59±1,28% на третьем, на 25,38±1,36% на четвертом этапе исследования. У гомозиготных носительниц G-аллели OPRM1 латентность компонента Р23 увеличивалась на 5,25±0,48% на втором этапе исследования, 4,48±0,31% на третьем, на 8,82±0,52% на четвертом этапе регистрации ССВП. Таким образом у носительниц генотипа 118G/G отмечалось увеличение латентности Р23 в значительно меньшей степени, по сравнению с другими группами на втором (р 0,05), третьем (р 0,05) и четвертом этапах исследования.
Амплитуда Р23 у носительниц генотипа 118А/А OPRM1 снижалась на втором этапе на 22,11±1,72%, на третьем этапе на 24,44±2,09%, на четвертом этапе на 19,47±1,61%. У носительниц генотипа 118A/G OPRM1 амплитуда данного компонента на втором этапе исследования уменьшалась на 20,18±2,29%, на 21,76±0,92% на третьем этапе исследования, на 19,89±1,28% на четвертом этапе исследования. У носительниц генотипа 118G/G OPRM1 амплитуда данного компонента на втором этапе исследования уменьшалась на 7,09±0,06%, на 7,57±0,13% на третьем этапе исследования, на 7,24±0,11% на четвертом этапе исследования. Амплитуда Р23 у носительниц генотипа 118G/G уменьшалась в меньшей степени (р 0,01) на втором, третьем и четвертом этапах исследования по сравнению с другими группами.
У носительниц генотипа 118А/А OPRM1 латентность компонента N32 увеличивалась на втором этапе на 22,29±0,72%, на третьем этапе на 28,58±0,79%, на четвертом этапе на 34,45±1,61%. У носительниц генотипа 118A/G OPRM1 данный показатель увеличивался на 21,79±0,79% на втором этапе, на 26,08±0,38% на третьем этапе и на 29,03±0,36% на четвертом этапе. У носительниц генотипа 118G/G OPRM1 латентность N32 на втором этапе исследования увеличивалась на 7,22±0,64%, на третьем этапе на 7,56±0,18% и на 10,13±0,22% на четвертом этапе исследования, что было меньше (р 0,05), по сравнению с пациентками других групп. Таким образом, изменения латентности и амплитуды ССВП носили схожие закономерности, интраоперационно латентность и амплитуда компонентов ССВП изменялись достоверно в меньшей степени у носительниц генотипа 118G/G OPRM1, по сравнению с пациентками других групп, несмотря на повышенный расход наркотических анальгетиков, что указывало на толерантность к ним.
При сопоставлении ССВП в раннем послеоперационном периоде мы установили, что у носительниц генотипа 118А/А OPRM1 латентность N19 была увеличена на 15,24±0,26%, Р23 на 12,18±0,76%, а N32 на 27,11±0,86%, а амплитуда N19 и Р23 были меньше на 34,14±1,76% и на 14,33±1,41%, соответственно, по сравнению с исходными данными, латентность N32 была больше исходных значений на 27,11±0,86%. У носительниц генотипа 118A/G OPRM1 на пятом этапе исследования латентность N19 была больше исходных значений на 11,18±0,73%, а амплитуда была меньше на 14,84±1,79%, при сопоставлении с исходными значениями. Латентность Р23 была больше на 13,75±2,21%, а амплитуда меньше на 7,27±0,32%, латентность N32 была больше на 16,58±0,42%. У носительниц генотипа 118G/G OPRM1 латентность N19 была больше исходных значений на 4,37±0,06%, а амплитуда данного показателя была меньше исходных значений всего на 5,26±0,16%. Показатели Р23 также практически не отличались от исходных. Так, латентность была больше на 3,86±0,09%, а амплитуда была ниже на 2,79±0,06%. Латентность N32 была меньше исходных значений на 6,96±0,24%. В раннем послеоперационном периоде у гомозиготных носительниц полиморфной аллели д-опиоидного рецептора, в сравнении с пациентками других групп латентность N32 также была меньше по сравнению с пациентками других групп (р 0,05).
Таким образом, у носительниц G-аллели д-опиоидного рецептора OPRM1 показатели латентности и амплитуды ССВП на пятом этапе исследования практически не отличались от исходных значений, что указывало на восстановление проведения ноцицептивного стимула, в то время как у пациенток других групп сохранялось замедление проведения ноцицептивного стимула (остаточная аналгезия).
При сравнении гемодинамики установлены следующие закономерности. У гомозиготных носительниц мажорной G-аллели CYP2B6 на втором этапе ЧСС повышалось на 11,5±0,26%, а САД - на 12,19±0,32%. У гетерозиготных носительниц минорной Т-аллели CYP2B6 на втором этапе ЧСС увеличивалось на 8,77±1,32%, а САД повышалось на 13,67±0,98%. У носительниц генотипа 118А/А OPRM1 на этапе вводного наркоза отмечалось повышение ЧСС на 11,92±0,14% и САД на 4,39±0,16%. У носительниц генотипа 118A/G OPRM1 показатели ЧСС были выше исходных на 9,54±0,21%, а САД на 11,65±0,18%. Аналогичная ситуация наблюдалась и у носительниц генотипа 118G/G OPRM1, где показатели ЧСС и САД на втором этапе были выше исходных значений на 16,01±0,24% при этом значения САД практически не менялись.
На третьем этапе исследования в первой группе средние значения ЧСС были ниже исходных данных на 1,03±0,14%, а значения САД - на 6,95±0,22%. На четвертом этапе исследования средние значения ЧСС и САД были ниже исходных величин в среднем на 4,64±0,28% и 8,71±0,26%, соответственно.
На третьем этапе исследования во второй группе значения ЧСС и САД были ниже исходных величин на 4,38±0,87% и 6,59±0,76%, соответственно, по сравнению с исходными данными. На четвертом этапе у пациенток данной группы отмечалось уменьшение средних значений ЧСС и САД на 6,69±1,6% и 6,82±1,24%, соответственно, по сравнению с исходными данными.