Введение к работе
Актуальность проблемы
Длительное время группу опухолей из оболочек периферических нервов (ООПН) составляли шванномы, нейрофибромы и злокачественные опухоли из оболочек периферических нервов (ЗООПН) (злокачественные шванномы, нейрофибросаркомы). Эта классификация основывалась на преобладающей дифференцировке опухолевых клеток соответственно нормальным аналогам – компонентам оболочек нерва.
В 1978 году S. S. Lazarus и L. D. Trombetta опубликовали наблюдение опухоли, полностью состоящей из клеток с периневральной дифференцировкой. Этот год официально считается «годом рождения» новой нозологической формы, расширившей спектр ООПН. С 2000 года периневриома была введена в классификацию ВОЗ опухолей нервной системы.
Следует отметить, что, по данным «Классификации ВОЗ опухолей центральной нервной системы» 2007 года, периневриома составляет менее 1% как ООПН, так и новообразований мягких тканей в целом. На настоящий период времени это редкая, «молодая» и сравнительно малоизученная опухоль, благодаря чему проявляется повышенный интерес к исследованию ее характеристик. Однако подавляющее большинство статей представляют собой сообщения типа «описание случая» (case report) или анализ небольшого количества случаев с акцентом на описании и детализации тех или иных морфологических особенностей новообразования [Algros M.P. et al., 2002; Balarezo F.S. et al., 2003; Burgues O. et al., 2001; Emory T.S. et al, 1995; Fagerli J.C. et al, 1999; Fetsch J.F. et al, 1997; Graadt van Roggen J.F. et al, 2001; Hornick J.L. et al, 2005; Huguet P. Et al, 2004; Kahn D.G. et al, 1993; Karaki S. Et al, 1999; Lopez J.I. et al, 1992; Mentzel T. Et al, 1994; Mentzel T. Et al, 2005; Rank J.P. et al, 1998; Robson A.M. et al, 2000; Tsang W.Y. et al, 1992; Zamecnik M. 2003; Zamecnik M. et al, 2003]. При этом систематизирующие работы – единичны. К настоящему времени в зарубежной литературе имеется лишь одна работа, обобщающая 81 наблюдение периневриом мягких тканей [Hornick J.L., Fletcher C.D., 2005]. В отечественной литературе не встретилось статей, посвященных опухолям с периневральной дифференцировкой. Создается впечатление, что при обычном диагностическом изучении биопсийного и операционного материала указанные опухоли не подвергаются более углубленному исследованию и в целом ряде случаев ошибочно диагностируются морфологами в качестве других нозологических форм.
Гетерогенность клеточного состава ряда ООПН давно отмечена исследователями, в частности нейрофибромы могут состоять не только из шванновских клеток и фибробластов, но и включать периневральные клетки, клетки, имеющие признаки шванновских и фибробластов, клетки с признаками периневральных и шванновских [Dickersin G.R., 1987; Erlandson R.A., Woodruff J.M., 1982; Erlandson R.A., 1991; Hirose T. et al, 2003; Zamecnik M., Michal M., 2001; Ushigome S. et al, 1986]. В последние десятилетия появляются единичные описания смешанных ООПН, еще не включенных в классификацию ВОЗ [Emanuel P. et al, 2006; Feany M.B. et al, 1998; Michal M. et al, 2004; Zamecnik M., Michal M., 2001; Zarineh A. et al, 2008]. Практика показывает, что морфологический спектр опухолей-гибридов, в частности с периневральной дифференцировкой, шире и разнообразнее представленного в литературе. Таким образом, вопросы морфологии, диагностики и особенностей поведения таких опухолей еще недостаточно изучены.
Если морфология и биологическое поведение периневриом представлены достаточно подробно, то в отношении диагностических критериев и биологического потенциала атипических/злокачественных аналогов однозначного мнения нет. Одни исследователи считают атипические периневриомы доброкачественными новообразованиями, а проявления атипии расценивают как дегенеративные изменения [Hornick J.L., Fletcher C.D., 2005]. Другие авторы относят такие формы к промежуточным (местно агрессивным) опухолям [Zamecnik M. et al, 2002]. Также спорным является положение о критериях злокачественности периневральных ЗООПН [Fukunaga M., 2001; Hirose T. et al, 1989; Hirose T. et al, 1998; Rosenberg A.S. et al, 2002].
В свете анатомической, фенотипической и эмбриологической общности периневральной и менинготелиальной клеток (периневральная клетка – аналог арахноидэндотелия на периферии) научный и практический интерес представляют образования с менинготелиальным фенотипом, локализующиеся за пределами ЦНС, описанные в литературе как рудиментарное менингоцеле (РМЦ), гамартома с эктопическими менинготелиальными элементами (ГМЭ), эктопические менингеальные узелки и экстракраниальные (эктопические) менингиомы (ЭМ) [Апатенко А.К., Семенцов П.Н., 1974; Argenyi Z.B., 1996; Bale P.M. et al, 1990; Gelli M.C. et al, 1993; Gottschalk J. et al, 1992; Lopez D.A. et al, 1974; Mori S. et al, 1993 ; Shabrawi-Caelen L.E. et al, 2001]. Спорными, требующими изучения и обсуждения, остаются вопросы, касающиеся природы, морфологического спектра этих образований.
Данные литературы содержат недостаточную информацию о нюансах дифференциальной диагностики разновидностей периневриом с фенотипически схожими опухолями и опухолеподобными процессами других гистогенетических групп, что важно как для выбора оптимального объема оперативного вмешательства, так и для прогноза.
Морфологическое разнообразие периневриом и других опухолей с периневральной дифференцировкой должно найти отражение в классификации, а отсутствие единого взгляда выводит эту проблему в разряд актуальных и свидетельствует о необходимости комплексной, сравнительной работы в этом направлении.
Такое направление определяет необходимость проведения молекулярно-генетического исследования для понимания патогенеза периневриом, принимая во внимание данные о вовлеченности опухолевого гена-супрессора NF2 в инициацию туморогенеза в спорадических менингиомах и их общность с периневриомами [Бекяшев А.Х. с соавт., 2007; Lasota J. et al., 2001].
Целью исследования является комплексная клинико-морфологическая характеристика и классификация новообразований с периневральной дифференцировкой для объективизации их диагностики.
Задачи исследования:
-
Исследовать спектр опухолей, преимущественно состоящих из клеток с периневральной дифференцировкой, - периневриом (интраневральной, разновидностей экстраневральной) путем анализа их клинико-морфологических, иммуногистохимических и ультраструктурных особенностей.
-
Изучить морфологию и выяснить природу (клональность путем анализа гена HUMARA) образований, локализующихся в коже и мягких тканях, имеющих менинготелиальный фенотип, в контексте эмбриологической и фенотипической общности периневральной клетки и арахноидэндотелия.
-
Провести клинико-морфологический, иммуногистохимический и ультраструктурный анализ смешанных опухолей из оболочек периферических нервов с периневральной дифференцировкой (гибридов).
-
Изучить клинико-морфологические, иммуногистохимические и ультраструктурные особенности атипических и злокачественных опухолей с периневральной дифференцировкой.
-
Проанализировать нуклеотидную последовательность гена NF2 для выявления мутаций в различных вариантах периневриом и других опухолях с периневральной дифференцировкой.
-
Разработать гистологическую классификацию опухолей с периневральной дифференцировкой в соответствии с полученными данными об особенностях их морфологии и биологического поведения.
-
Разработать дифференциальную диагностику периневриом и других опухолей с периневральной дифференцировкой с фенотипически схожими новообразованиями и опухолеподобными процессами кожи и мягких тканей.
Научная новизна исследования
На основании комплексного исследования большого архивного материала изменена и дополнена классификация опухолей с периневральной дифференцировкой, отражающая гистологическое многообразие изученного спектра новообразований, позволяющая обосновать групповое и вариантное значение возможных направлений дифференцировки опухолевых клеток.
Расширено представление о смешанных опухолях с периневральной дифференцировкой, впервые описаны экстрадигитальные периневриомы-шванномы. Дана их подробная клинико-морфологическая, иммуногисхимическая и ультраструктурная характеристика.
Впервые описана разновидность шванном с периневральноподобным компонентом, требующая дифференциальной диагностики с истинными гибридами периневриомы-шванномы.
Дана подробная клинико-морфологическая, иммуногистохимическая и ультраструктурная характеристика биморфных и мономорфных гибридов периневриомы-нейрофибромы, последние описаны впервые.
По результатам анализа образований кожи и мягких тканей, содержащих менинготелиальные элементы, показано, что спектр их неоднороден и включает несколько нозологических единиц с различной морфологией и патогенезом – ЭМ, РМЦ и ГМЭ.
Обосновано, что ЭМ (менинготелиоматозная периневриома) может рассматриваться как морфологическая разновидность в категории периневриом, а генез ее скорее связан с «менинготелиальной» дифференцировкой периневральной клетки или клетки-предшественника, а не с эктопическим арахноидэндотелием.
Выявлены мутации в структуре гена NF2 новообразований с периневральной дифференцировкой (в интраневральной периневриоме, ЭМ (менинготелиоматозной периневриоме) и опухолях-гибридах они обнаружены впервые), вероятно, представляющие собой раннюю генетическую альтерацию, участвующую в формировании опухолей с периневральной дифференцировкой.
Практическая значимость
Измененная и дополненная классификация опухолей с периневральной дифференцировкой, основанная на клинико-морфологическом принципе, может быть адаптирована к использованию, как в патологической анатомии, так и в онкологии.
Предложен новый способ дифференциальной диагностики опухолей из оболочек периферических нервов (патент № 2371099 от 27.10.2009г.)
Разработанные диагностические схемы для периневральных новообразований могут быть использованы в практической патологической анатомии для адекватной дифференциальной диагностики с внешне похожими доброкачественными и злокачественными процессами с целью выбора оптимального объема оперативного вмешательства.
Личное участие автора в получении результатов
Настоящее диссертационное исследование лично проводилось автором в полном объеме с просмотром архивного материала, формированием базы данных, обработкой клинико-морфологического материала и последующим обобщением полученных результатов. Автором сформулированы цель, задачи и рабочие гипотезы, разработана методика, научно обоснованы выводы и практические рекомендации. Гистологические, иммуногистохимические и ультраструктурные исследования выполнены лично автором. Молекулярно-генетический анализ гена NF2 и гена HUMARA выполнен в соавторстве.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Опухоли с периневральной дифференцировкой характеризуются морфологическим разнообразием. Диагностика каждой из разновидностей данного спектра основывается на комплексной оценке клинических, гистологических данных, результатов иммунофенотипирования и ультраструктурного анализа.
-
Общность ЭМ и периневриом, выявленная на гистологическом, иммуногистохимическом, ультраструктурном и молекулярно-генетическом уровнях, позволяет предположить, что ЭМ представляет собой разновидность периневриом, а генез ее скорее связан с менинготелиоматозной трансформацией клетки-предшественника/периневральной клетки, а не с эктопическим арахноидэндотелием.
-
Морфологический спектр доброкачественных ООПН расширяют смешанные опухоли с периневральной дифференцировкой, среди которых следует различать дигитальные и экстрадигитальные шванномы-периневриомы и биморфные и мономорфные нейрофибромы-периневриомы, что обосновано особенностями их морфологии и дифференциальной диагностики.
-
Мутации в гене-супрессоре NF2 представляют собой раннюю генетическую альтерацию, участвующую в туморогенезе опухолей с периневральной дифференцировкой.
Реализация и внедрение результатов исследования
Научные положения, обоснованные в диссертации, используются в преподавании вопросов патологии опухолей кожи и мягких тканей на кафедре кожных и венерических болезней ГOУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ.
Результаты исследования внедрены в практическую работу патологоанатомического отделения ФГУ «НИИ онкологии имени Н.Н. Петрова Росмедтехнологий», лаборатории отдела патологии Медицинского факультетского госпиталя при Пражском Университете (г. Пльзень, Чешская Республика), Российского научно-исследовательского нейрохирургического института имени профессора А.Л. Поленова.
Апробация и публикация материалов исследования
Материалы и основные положения исследования доложены на XXVII Интернациональном Конгрессе Международной Академии Патологии, Афины (Греция, 2008 г.), на XXIX Симпозиуме Интернационального общества по дерматопатологии (Грац, Австрия, 2008 г.), на III Съезде Российского общества патологоанатомов (Самара, 2009 г.), на конференциях, посвященных памяти О.К. Хмельницкого (Санкт-Петербург 2005 г., 2007 г), на конференции «100-летие Российского общества патологоанатомов (Санкт-Петербург, 2009 г.), на конференции памяти член-корр. РАМН Ю.Л. Перова (Москва, 2009 г.), на Российско-Белорусской научно-практической конференции «Роль коммуникационных систем в развитии опухолевых процессов» (Смоленск, 2009 г.), на заседаниях Санкт-Петербургской ассоциации патологоанатомов (2005-2009).
По теме диссертации опубликовано 25 научных работ, в том числе 12 статей в журналах, рецензируемых ВАК Минобрнауки РФ, 1 патент на изобретение (№ 2371099 от 27.10.2009г.).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 233 страницах машинописного текста, состоит из введения, 8 глав (включающих обзор литературы, характеристику методов исследования, результаты собственных наблюдений), обсуждения результатов исследования, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 53 таблицами, 7 схемами и 60 рисунками. Библиографический указатель включает 225 литературных источника, из которых 15 отечественных и 210 иностранных авторов.