Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о раке предстательной железы 14
1.1. Новые данные по эпидемиологии и вопросы классификации рака предстательной железы 14
1.2. Факторы прогноза при раке предстательной железы 17
1.3. Опухоль-ассоциированный ангиогенез и микроциркуляторное русло при раке предстательной железы: прогностическое значение и методы исследования 25
1.4. Функциональные методы исследования микроциркуляции 30
1.5. HIFU-терапия как малоинвазивный метод лечения рака предстательной железы 33
1.6. Морфологические изменения опухолевой и неопухолевой ткани предстательной железы на фоне применения HIFU-терапии и андрогенной депривации 36
1.7. Резюме 42
Собственные исследования
Глава 2. Материал и методы исследования 44
2.1. Общая характеристика клинических наблюдений 44
2.2. Методы клинико-лабораторного и инструментального исследования 46
2.3. Методы патоморфологического исследования 50
2.4. Методы оперативного лечения локализованного рака предстательной железы 53
2.5. Методы статистического анализа 55
Глава 3. Клинико-функциональная характеристика аденокарциномы предстательной железы в условиях применения HIFU-терапии 57
3.1. Клинико-функциональный анализ аденокарциномы предстательной железы на фоне HIFU-терапии у пациентов без выявленного рецидива 57
3.2. Клинико-функциональный анализ аденокарциномы предстательной железы на фоне HIFU-терапии у пациентов с выявленным рецидивом 61
3.3. Анализ параметров микроциркуляции в точке проекции предстательной железы по данным ЛДФ 65
3.4. Анализ параметров гемодинамики предстательной железы по данным ТРУЗИ в режиме ЦДК 70
3.5. Сравнительный анализ клинико-функциональных параметров у пациентов с наличием и отсутствием рецидива РПЖ 77
3.6. Осложнения, связанные с проведением HIFU-терапии и мультифокальных биопсий предстательной железы 82
3.7. Алгоритм диагностики пациентов после HIFU-терапии 84
3.8. Клинический пример 86
Глава 4. Патоморфологическое исследование аденокарциномы предстательной железы в условиях применения HIFU-терапии 93
4.1. Патоморфологическая и иммуногистохимическая характеристика аденокарциномы предстательной железы в дооперационном материале 93
4.2. Лечебный патоморфоз аденокарциномы предстательной железы в условиях применения HIFU-терапии 105
4.3. Иммуногистохимическая и морфометрическая оценка микроциркуляторного русла при раке предстательной железы в условиях применения HIFU-терапии 114
Глава. 5. Сравнительный анализ морфологических и клинико-функциональных показателей при раке предстательной железы в условиях применения HIFU-терапии 121
5.1. Сравнительный анализ динамики морфологических показателей и параметров микрокровотока на фоне HIFU-терапии 121
5.2. Корреляционные взаимосвязи клинико-функциональных и морфологических показателей в условиях HIFU-терапии 122
5.3. Ассоциации клинико-функциональных и морфологических показателей с прогрессированием РПЖ после HIFU-терапии 124
Заключение 128
Выводы 135
Практические рекомендации 137
Список сокращений 138
Список литературы 139
- Факторы прогноза при раке предстательной железы
- Клинико-функциональный анализ аденокарциномы предстательной железы на фоне HIFU-терапии у пациентов без выявленного рецидива
- Патоморфологическая и иммуногистохимическая характеристика аденокарциномы предстательной железы в дооперационном материале
- Ассоциации клинико-функциональных и морфологических показателей с прогрессированием РПЖ после HIFU-терапии
Факторы прогноза при раке предстательной железы
Несмотря на огромное количество исследований, посвященных РПЖ, до настоящего времени относительно мало известно о молекулярных механизмах его развития и прогрессии. Накопленный опыт позволяет сделать вывод о гетерогенности этого заболевания, которое в одних случаях протекает латентно, в других - выявляется на поздних клинических стадиях и может привести к смерти через несколько лет (Buhmeida A. et al., 2006).
За последние десятилетия достигнуты успехи в совершенствовании технологий диагностики и лечения РПЖ, повысилась частота выявления локализованных форм заболевания – до 55,1% или даже до 80% среди вновь выявленных больных (Чиссов В.И., Русаков И.Г., 2011; Bjartell A., Montironi R, 2011). В дополнение к радикальной простатэктомии, сопряженной со значительным количеством осложнений, предложены новые малоинвазивные и мультимодальные подходы к лечению (Неймарк А.И. и др., 2014; Chaussy C.G., Thuroff S., 2017). Применение альтернативных методик требует более четкой стратификации пациентов по риску прогрессирования, уточнения критериев оценки эффективности лечения и прогноза дальнейшего течения заболевания (Фомкин Р.Н. и др., 2013).
В настоящее время нет четких диагностических критериев для разделения клинически значимых и латентных типов РПЖ. Высокий приоритет в современных научных исследованиях отдается поиску морфологических и молекулярно-биологических маркеров, использование которых может помочь в выявлении биологических различий опухолей простаты и прогнозе их агрессивного потенциала (Горбань Н.А., Карякин А.О., 2010). Коллегия американских патологов разделила прогностические факторы при РПЖ на 3 категории (Ross J.S. et al., 2003): I категория – факторы, прогностическая ценность и успешное применение которых доказаны в практике; II категория – факторы, изученные биологически и клинически, но значимость которых требуется доказать в широких статистических исследованиях; III категория – все другие факторы, которые недостаточно изучены, чтобы продемонстрировать их прогностическую ценность. Факторы I категории включают предоперационный уровень простатспе-цифического антигена (ПСА), гистологическую градацию (сумма баллов по шкале Глисона), стадию TNM и состояние краев резекции. К факторам II категории относят объем опухолевой ткани, гистологический тип и ДНК-плои-дию. В III категорию факторов входят периневральная инвазия, нейроэндо-кринная дифференцировка, микрососудистая плотность, ядерная атипия, уровень пролиферативной активности и различные молекулярные маркеры (онкогены и опухолевые супрессоры). Эта классификация была подтверждена и рекомендована к использованию на встрече экспертов ВОЗ, посвященной главным образом морфологическим факторам прогноза (Bostwick D.G. et al., 2000).
ПСА – калликреиноподобная сериновая протеаза, продуцируемая эпителиальными клетками предстательной железы. Введение в практику определения уровня ПСА в конце 80-х гг. прошлого века существенным образом изменило подходы к диагностике и лечению пациентов с РПЖ, привело к значительному увеличению доли локализованных форм среди вновь выявленных случаев (Roobol M.J. et al., 2009; Bjartell A., Montironi R, 2011).
ПСА обладает гораздо большим предиктивным потенциалом в отношении РПЖ по сравнению с пальцевым ректальным исследованием и ТРУЗИ (Catalona W.J. et al., 1994). При этом универсальных «нормальных» границ для данного показателя не существует – в табл. 1 отражена вероятность выявления РПЖ в зависимости от содержания ПСА в сыворотке крови на основании результатов мониторинга 2950 мужчин (Thompson I.M. et al., 2004).
Хорошо известными ограничениями ПСА как маркера РПЖ является его низкая специфичность и прогностическая значимость – уровень ПСА может быть повышен при доброкачественной гиперплазии (ДГПЖ) и простатите, следствием чего является высокий уровень ложноположительных результатов (Catalona W.J. et al., 1994). Отсутствие специфичности приводит к повышению процента негативных биопсий, а также к гипердиагностике латентного, клинически незначимого РПЖ и его необоснованному лечению (Sequeiros T. et al., 2013). Патоморфологические маркеры. Основы современной системы градации РПЖ были разработаны в 60-х годах прошлого века (Gleason D.F., 1966). Система Глисона полностью основана на архитектурных характеристиках опухоли и включает в себя 5 градаций с уменьшающейся дифференцировкой (1–5 баллов). Индекс Глисона в классическом варианте представляет собой сумму баллов 2 наиболее распространенных компонентов опухоли (Gleason D.F., 1966). До настоящего времени индекс Глисона остается значимым предиктором прогрессии заболевания и одним из наиболее важных параметров при принятии решения о лечении (Hoogland A.M. et al., 2014).
В 2005 г. на конференции Международного общества урологической патологии (ISUP) с учетом новых, в первую очередь иммуногистохимических данных, система Глисона была заметно модифицирована (Epstein J.I. et al., 2005). В частности, признано нецелесообразным применение сумм 1+1=2 (большинство таких очагов является аденозом), а также 2+2=4 – в связи с невозможностью проследить границы образования на материале тонкоигольных биопсий, низкой воспроизводимостью даже среди экспертов и высокой частотой апгрейда после выполнения радикальной простатэктомии. Несколько гистологических паттернов 3-й градации были скорректированы в сторону повышения – в том числе, к 4-й градации отнесены большая часть криброзных структур (Горбань Н.А., Кудайбергенова А.Г., 2010; Epstein J.I. et al., 2005).
Анализ показывает, что в результате такой модификации 7 баллов стали самой распространенной оценкой опухоли в биопсийном материале (68%), в то время как суммы 2 – 5 баллов полностью исчезли из современных гистологических описаний. С использованием модифицированной шкалы повысилась частота совпадения индекса Глисона в биоптатах и материале простатэктомии – с 58% до 72%, улучшилась прогностическая значимость данного показателя (Helpap B., Egevad L., 2006). Uemura H. и соавт. (2009) показали, что сильная ассоциация между степенью злокачественности и биохимическим рецидивом имела место только при использовании модифицированной системы.
Современный консенсус выделяет 5 прогностических групп, достоверно отличающихся прогнозом дальнейшего развития заболевания (Epstein J.I. et al., 2016; Kryvenko O.N., Epstein J.I., 2016). В табл. 2 приведены показатели 5-летней безрецидивной биохимической выживаемости в прогностических группах после радикальной простатэктомии, стратифицированные по индексу Глисона в материале простатэктомии (Epstein J.I. et al., 2016).
Согласно этим данным, в настоящее время РПЖ с оценкой 6 баллов по модифицированной шкале Глисона имеет отличный прогноз в отношении основных показателей выживаемости, в то время как наиболее многочисленная группа случаев с индексом 7 баллов демонстрирует широкий диапазон исходов заболевания (Eggener S.E. et al., 2011; Hernandez D.J. et al., 2012).
Причину такой вариабельности, по всей видимости, следует искать в особенностях опухолей 4-й градации, которые, с точки зрения патоморфоло-гии, объединяют чрезвычайно гетерогенную группу вариантов роста опухолевых желез, определяемых как плохо сформированные, сливающиеся, крибри-формные и гломерулоидные (Epstein J.I. et al., 2016). Возможные различия биологического потенциала и клинического значения отдельных паттернов 4-й градации лишь недавно привлекли внимание исследователей.
В частности, в целом ряде работ отмечено особенно неблагоприятное прогностическое значение крибриформных структур, наличие которых имело наиболее сильную связь с биохимическим рецидивом (OR 5.89) среди всех остальных вариантов 4-й градации (Iczkowski K.A. et al., 2011). Выявление криброзного паттерна в материале простатэктомии было ассоциировано с 5-кратным увеличением частоты метастазирования (Dong F. et al, 2013), являлось наиболее сильным предиктором отдаленных метастазов и специфической смертности при многофакторном анализе (Kweldam C.F. et al., 2015).
Интересно, что наличие крибриформных структур в любой форме – в виде инвазивного роста или внутрипротокового распространения – ассоциировано с исходом заболевания. Как в криброзных очагах, так и во внутрипро-токовой карциноме большая часть опухолевых клеток теряет контакт, соответственно, со стромальным матриксом или базальной мембраной и сохраняет его только с соседними опухолевыми клетками (Kweldam C.F. et al., 2015). Внут-рипротоковое распространение опухоли достоверно сопряжено с ее низкой дифференцировкой, большим объемом и другими параметрами неблагоприятного прогноза (Cohen R.J. et al., 2000; Efstathiou E. et al., 2010; Van der Kwast T. et al., 2012; Magers M. et al., 2015), а также – с наличием криброзных структур (Kweldam C.F. et al., 2015).
Клинико-функциональный анализ аденокарциномы предстательной железы на фоне HIFU-терапии у пациентов без выявленного рецидива
У 91 пациента 1-й группы за весь период наблюдения (3 – 36 мес) не выявлено достоверных признаков местного прогрессирования РПЖ. В одном из случаев через 6 мес после сеанса HIFU обнаружен единичный мелкий очаг высокодифференцированной аденокарциномы (2 балла по Глисону), признанный клинически незначимым; контрольные биопсии через 10 и 29 мес дали негативный результат. В 4 наблюдениях в контрольных образцах выявлены небольшие очаги атипической мелкоацинарной пролиферации.
Возраст пациентов варьировал от 49 до 82 лет (65,8±8,46 лет). Все пациенты имели локализованную форму РПЖ: стадия Т2а диагностирована у 38 пациентов (42%), Т2b – у 36 (39%), стадии Т2с – у 17 (19%).
При анализе распределения по риску прогрессирования (D Amico et al., 1998) 21 пациент отнесен к группе низкого риска (Т2а, ПСА 10 нг/мл, индекс Глисона 6), 58 случаев соответствовали критериям среднего риска (Т2b-с, или ПСА 10-20 нг/мл, или индекс Глисона 7), 12 – высокого онкологического риска (индекс Глисона 8 или ПСА 20) (рис. 6).
Средняя продолжительность койко-дня равнялась 9,2±0,4 сут (от 8 до 14 дней). Время проведения HIFU-терапии напрямую зависело от объема предстательной железы и составило, в среднем, 118,3±23,1 мин (от 65 до 164 мин). У 27 пациентов 1-й группы ультразвуковая абляция ПЖ проведена в сочетании с ан-дрогенной депривацией в режиме монотерапии (10 наблюдений среднего онкологического риска) или МАБ (5 наблюдений среднего и 12 – высокого риска).
Средний уровень ПСА до HIFU-терапии (11,60±5,30 нг/мл) в 3,5 раза превышал показатель контрольной группы (3,28±2,14 нг/мл, p 0,001). Кроме того, поскольку уровень ПСА был одним из критериев распределения пациентов по риску прогрессирования, его средние значения в наблюдениях низкого, промежуточного и высокого риска до лечения (соответственно 8,81±1,97, 11,95±12,95 и 17,42± 16,30 нг/мл) достоверно отличались друг от друга (р 0,05).
Вне зависимости от исходных значений через 3 мес после сеанса HIFU в абсолютном большинстве случаев отмечено резкое снижение уровня ПСА - у 88% пациентов в первый год наблюдения данный показатель не превышал порог 0,5 нг/мл. Начиная с 12-го месяца наблюдался незначительный рост концентрации ПСА, особенно заметный через 24 - 36 мес, при этом ее среднее значение не превышало 2 нг/мл (табл. 3). Достоверных отличий послеоперационных показателей ПСА между наблюдениями различного онкологического риска не выявлено.
Проведен сравнительный анализ динамики концентрации ПСА в зависимости от наличия или отсутствия сочетанного применения ГТ. Дополнительный курс андрогенной депривации назначали, в первую очередь, пациентам с высоким (в ряде случаев - промежуточным) риском рецидива - этим объясняется значительно более высокий уровень ПСА в наблюдениях с ГТ до HIFU. В то же время, после сеанса ультразвуковой абляции в наблюдениях без рецидива сочетанное применение ГТ было ассоциировано с достоверно более низкими средними значениями ПСА в сыворотке крови на всех сроках наблюдения, за исключением 12 мес (см. табл. 3, рис. 7).
Уровни ПСА в срок, предшествующий контрольной биопсии, занимали среднее положение между 12- и 18-месячными показателями (см. табл. 3), так как большинство плановых биопсий при отсутствии подозрения на рецидив проводили через 12 - 18 мес после сеанса HIFU.
По данным ТРУЗИ в послеоперационный период у всех пациентов 1-й группы зарегистрировано значительное (5-кратное) снижение объема ПЖ, наиболее выраженное через 6 мес после сеанса HIFU-терапии (6,80±1,36 см3) (табл. 4). В дальнейшем отмечено постепенное увеличение объема органа, достигавшего в среднем 14,28±1,83 см3 на 3-й год наблюдения. В случаях сочетанного применения андрогенной депривации такое увеличение на поздних сроках наблюдения (через 24 и 36 мес) было относительно менее выражено (11,54±1,81 и 13,55±2,01 см3) в сравнении с наблюдениями без ГТ (12,70±1,89 и 14,54±1,77; р = 0,009 и 0,025, соответственно). Достоверных различий между случаями низкого, среднего и высокого риска в различные периоды наблюдения не выявлено.
При анализе симптоматики РПЖ и показателей урофлоуметрии до лечения у пациентов 1-й группы зафиксированы значительно более высокие средние значения индексов IPSS (9,8±1,3) и QoL (2,8±1,1), а также двукратное снижение максимальной скорости мочеиспускания Qmax (11,8±2,3 мл/сек) в сравнении с контрольной группой (3,2±1,2, 1,1±0,3 и 23,5±4,3 мл/сек, соответственно), обусловленное не только разрастанием злокачественной опухоли, но и наличием узлов доброкачественной гиперплазии ПЖ.
Наибольший дискомфорт пациенты испытывали в ранний послеоперационный период - через 3 мес после проведения HIFU-терапии отмечалось некоторое снижение Qmax, в то время как индексы IPSS и QoL были максимальными, значительно превышая дооперационный уровень (табл. 5). Такая динамика объясняется отеком тканей вследствие термического воздействия HIFU на ткань ПЖ, уретру и часть шейки мочевого пузыря.
В последующем, уменьшение размеров ПЖ сопровождалось уменьшением выраженности инфравезикальной обструкции и симптоматики - достоверное повышение показателей урофлоуметрии и уменьшение индексов IPSS и QoL отмечено к шестому месяцу наблюдения. Начиная с 12-го месяца данные параметры достигали своих, соответственно, максимальных (Qmax) и минимальных (IPSS и QoL) значений. При этом, в сравнении с показателями до HIFU повышение Qmax было почти 2-кратным, индекс QoL снижался до предоперационного уровня, а сумма баллов IPSS была достоверно меньше, чем до лечения (см. табл. 5). Сравнительный анализ динамики симптомов заболевания и параметров урофлоуметрии в установленные периоды до и после сеанса HIFU не выявил достоверных отличий данных показателей в подгруппах низкого, среднего и высокого риска, а также между случаями с наличием и отсутствием сочетанного применения ГТ.
Патоморфологическая и иммуногистохимическая характеристика аденокарциномы предстательной железы в дооперационном материале
При анализе первичного материала опухолевые структуры выявлены в 48 из 178 (27,0%) образцов пациентов 1-й группы и в 105 из 173 (60,7%) биоп-татов 2-й группы. Элементы рецидивной (резидуальной) опухоли обнаружены в 41 из 169 (24,3%) контрольных биоптатов 2-й группы.
Объем опухоли. Объем опухоли в материале мультифокальной биопсии ПЖ имеет прогностическое значение в оценке вероятности биохимического рецидива, метастазирования и летального исхода при различных методах лечения РПЖ (Hoogland A.M. et al., 2014). Простым и наиболее часто используемым методом его косвенной оценки является подсчет относительной доли позитивных биопсийных столбиков. Медианное значение данного показателя у пациентов с рецидивом составило 66,7% (IR 33,3 – 75,0%) и достоверно превышало соответствующее значение у пациентов 1-й группы (20,0%; IR 16,7 – 37,5%; p = 0,002).
При анализе распределения пациентов обнаружено, что у большинства (81%) пациентов 1-й группы доля положительных образцов в дооперационном материале не превышала 40% ( 4 столбиков при 12-точечной биопсии), в то время как наличие рецидива в 80% случаев ассоциировано с более высокими значениями данного показателя (OR = 17,3; 95% CI 2,9 – 103,0; p = 0,002) (табл. 22).
Определение суммарной объемной плотности опухолевых структур во всех биопсийных столбиках – более сложный, хотя и более строгий с морфо 94 метрической точки зрения способ оценки объема опухолевого поражения. У пациентов с рецидивом медианное значение данного показателя (20,4%; IR 14,8 – 30,8%) значительно превосходило соответствующее значение 1-й группы (3,5%; IR 2,3 – 12,2%; p = 0,001), в 75% наблюдений этот показатель был ниже порога отсечения (10%). Местное прогрессирование в большинстве случаев (87%) было ассоциировано с более высокими значениями объемной плотности опухолевых структур (OR = 19,5; 95% CI 3,0 – 126,5; p 0,001), причем в 1/3 наблюдений 2-й группы объем опухоли превышал 30% (см. табл. 22).
Установлена положительная корреляционная зависимость между косвенными показателями объема опухоли (относительной долей положительных столбиков и объемной плотностью опухолевых структур в первичных биопта-тах) и наличием местного рецидива после сеанса HIFU-терапии (r = 0,63 и 0,59, соответственно; p 0,001).
Характеристика опухолевых и неопухолевых структур. У 14 пациентов 1-й группы (87,5%) в первичном материале выявлена умеренно дифференцированная аденокарцинома ( 3+4 балла по шкале Глисона), сумма баллов 7 (4+3) зарегистрирована только в 2 (12,5%) наблюдениях (табл. 23). Во 2-й группе доля менее дифференцированных форм (4+3, 8 и 9) была значительно выше – 60% в сумме, а их выявление было достоверно ассоциировано с про-грессированием РПЖ после HIFU-терапии (OR=10,5; 95% CI 1,7 – 63,9; p = 0,011). Зарегистрирована положительная корреляция между группой риска по шкале Глисона и выявлением местного рецидива (r = 0,51, p = 0,003).
При анализе гистологических характеристик опухоли в 40 дооперацион-ных биоптатах у пациентов 1-й группы (83,3% РПЖ-позитивных образцов) доминировали мелкоацинарные структуры (табл. 24), во многих случаях харак 95 теризовавшиеся гетерогенностью архитектурных и цитологических параметров (рис. 29, 30). Нередко в первичном материале выделялись две субпопуляции опухолевых комплексов, которые различались средним размером ацину-сов (мелкие и более крупные), характером расположения (более упорядоченные и рассеянные, инфильтрирующие), степенью амфофильности или прозрачности цитоплазмы клеток, выраженностью ядерной атипии. В 7 биоптатах (14,6%) мелкоацинарные структуры играли роль вторичного компонента.
Плохо сформированные железы 4-й градации (см. рис. 30) в первичном материале пациентов 1-й группы встречались значительно реже: в 8 образцах (16,7%) они выходили на первый план, еще в 8 – занимали ограниченную площадь или были представлены единичными элементами (вторичный компонент) (см. табл. 24).
Во 2-й группе доля мелкоацинарных структур как основного компонента снижалась (37,7%), более чем в половине РПЖ-позитивных биоптатов (62,3%) на первый план выходили элементы 4-й градации по шкале Глисона – плохо сформированные и сливающиеся железы, а также криброзные комплексы (рис. 31, а, б). Последние отмечены у 5 пациентов: в 13 биоптатах (16,9%) в качестве ведущего компонента и еще в 5 (6,5%) – в качестве вторичного или третичного, при этом в материале 1-й группы они полностью отсутствовали (p 0,001).
Таким образом, в наших наблюдениях даже небольшое содержание кри-брозных элементов у 5 пациентов было в 100% случаев ассоциировано с развитием местного рецидива после HIFU-терапии (OR = 21,4; 95% CI 1,1 – 433,7), что подтверждает современные данные об особом прогностическом значении криброзного подтипа (Kweldam C.F. et al., 2015).
Среди других гистологических маркеров неблагоприятного прогноза, встречавшихся в материале первичных биопсий и ТУРП в единичных случаях, но всегда ассоциированных с рецидивированием РПЖ после лечения, необходимо упомянуть небольшие тяжи опухолевых клеток (6,5% РПЖ-позитивных образцов), а также внутрипротоковую карциному простаты, диагностированную в 3 образцах ТУРП одного пациента (см. табл. 24).
Внутрипротоковое распространение опухоли обычно ассоциировано с ее низкой дифференцировкой, большим объемом и другими параметрами неблагоприятного прогноза. В нашем случае внутрипротоковая карцинома имела крибриформную структуру с очагами солидаризации, местами сохраняла контур ветвящихся протоков (рис. 32, а), сочеталась с наличием центрального комедонекроза (рис. 32, б), небольших гнезд и тяжей опухолевых клеток, а также их вакуолизацией (перстневидно-клеточный паттерн), что в целом позволяло диагностировать низкодифференцированную аденокарциному с общей суммой 9 (4+5) баллов по шкале Глисона.
У 3 пациентов с рецидивом (6,5% первичных образцов с аденокарцино-мой простаты) обнаружены признаки периневральной инвазии опухолевых структур - еще один гистологический маркер, которому, как правило, придается неблагоприятное прогностическое значение.
Ассоциации клинико-функциональных и морфологических показателей с прогрессированием РПЖ после HIFU-терапии
Информативность клинико-функциональных показателей в диагностике рецидива РПЖ после сеанса HIFU-терапии. Как показал ретроспективный анализ результатов мониторинга, повышение послеоперационных уровней ПСА, параметров УЗ-допплерографии и показателей ЛДФ-грамм в точке проекции ПЖ в период 6 - 36 мес после ультразвукового воздействия сопряжено с существенным увеличением вероятности выявления рецидива РПЖ (табл. 31).
Возрастание контрольных значений ПСА 2,0 нг/мл свыше уровня надира оказалось самым чувствительным маркером местного прогрессирования - 78,6% истинно положительных результатов у пациентов 2-й группы. Нужно отметить, что данный тест отличался умеренной специфичностью (73,6%) и был более информативен при отрицательном результате - превышение порога 2,0 нг/мл только в 22 из 46 наблюдений предшествовало верификации рецидива (47,8% PPV), в то время как более низкие уровни ПСА в абсолютном большинстве случаев сочетались с отсутствием признаков прогрессирования (91,8% NPV). За счет низкой вероятности рецидива при отрицательном результате теста (8%) выявление данного маркера (ПСА 2,0 нг/мл) ассоциировано с высоким показателем относительного риска: RR = PPV/(1 - NPV) = 5,5 (95% CI 2,6 – 13,3), что соответствует 5,5-кратному увеличению вероятности обнаружить рецидив при морфологическом исследовании (см. табл. 20).
Среди параметров ЛДФ наибольшей информативностью обладал показатель микроциркуляции – повышение ПМ свыше 5,0 пф. ед. было самым специфичным признаком рецидива РПЖ (92,3% истинно отрицательных результатов у пациентов 1-й группы). Превышение порога 5,0 пф.ед. в 17 из 24 наблюдений предшествовало морфологической верификации рецидива (70,8% PPV), в то время как более низкие значения в 84 из 95 случаев были ассоциированы с отсутствием местного прогрессирования (88,4% NPV). Таким образом, положительный результат сопровождался 6,1-кратным повышением вероятности выявления рецидива (RR = 6,1; 95% CI 3,3 – 11,3). Кроме того, данный тест характеризовался наиболее высокой точностью (Ac) с 84,9% правильных результатов среди всех обследованных пациентов.
Параметры УЗ-допплерографии характеризовались несколько меньшей значимостью в диагностике рецидива опухоли после сеанса HIFU-терапии. Показатель пиковой линейной скорости (PV) с точкой отсечения 5,0 см/с отличался достаточной чувствительностью (71%) при относительно невысокой специфичности (68%). Прогностическая ценность теста была существенно выше при отрицательном результате (89% NPV) по сравнению с положительным (41% PPV), что сочеталось с умеренно высоким значением показателя относительного риска (RR = 3,6; 95% CI 1,7 – 7,4).
Площадь сосудистого сплетения (ПСС) по данным ЦДК сохраняла прогностическую значимость только в период от 6 до 24 мес после сеанса HIFU, когда, по данным ретроспективного анализа, увеличение плотности сосудистого рисунка ( 0,5 сосуд/см2) было сопряжено с повышением частоты выявления рецидива в 2,7 раза – с 15% до 41% случаев (RR = 2,7; 95% CI 1,4 – 5,2; 57% Se; 75% Sp; 41% PPV; 85% NPV).
Ассоциации между морфологическими характеристиками первичных и контрольных образцов и прогрессированием РПЖ после HIFU-терапии.
Анализ таблиц сопряженности указывает на наличие значимой зависимости между рядом морфологических характеристик опухолевой и неопухолевой ткани ПЖ и вероятностью местного прогрессирования РПЖ после HIFU-терапии (табл. 32). При анализе параметров первичных биопсий развитие рецидива было ассоциировано с высокими показателями объема опухоли – долей позитивных столбиков 40% (OR = 11,9) и объемной плотностью опухолевых структур 10% (OR = 19,5), а также с выявлением менее дифференцированных форм с суммой Глисона 4+3 (OR = 10,5), наличием криброзных структур (OR = 21,4) и гиперэкспрессией p53 в клетках опухоли (OR = 22,6).
При анализе РПЖ-негативных контрольных образцов после сеанса HIFU прогрессирование опухоли было сопряжено с незначительным снижением объема неопухолевой паренхимы ( 20%, OR = 9,2) и сохранением в ее зоне высокой плотности микрососудов ( 65 на мм2, OR = 11,9).
Корреляционные взаимосвязи клинико-функциональных и морфологических показателей с выявлением рецидива РПЖ. Зарегистрированы положительные корреляционные взаимосвязи между выявлением рецидива РПЖ и параметрами первичных биопсий – относительной долей положительных столбиков и объемной плотностью опухолевых структур (r = 0,63 и 0,59; p 0,001), группой риска по шкале Глисона (r = 0,51, p = 0,003), наличием криброзных комплексов (r = 0,45, p = 0,011), повышенной экспрессией p53 в клетках опухоли (r = 0,53, p 0,001). Плотность микрососудов первичной опухоли была отрицательно ассоциирована с наличием рецидива РПЖ после лечения (r = -0,49; p 0,001).
Установлены положительные корреляции между выявлением рецидива и клинико-функциональными параметрами, измеренными в срок, предшествующий контрольной биопсии – уровнем ПСА (r = 0,65, p 0,001), ПМ (r = 0,67, p 0,001), PV (r = 0,61, p 0,001), ПСС (r = 0,40, p = 0,015), а также численной плотностью микрососудов в области неопухолевых желез в контрольном материале (r = 0,62; p = 0,004).