Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 16
1.1 Эволюция взглядов на эритродермию 16
1.2 Эпидемиология эритродермии 17
1.3 Классификация эритродермии и заболевания кожи, проявляющиеся эритродермией 19
1.4 Современные представления о патогенезе эритродермии 24
1.5 Атопическая эритродермия 29
1.5.1 Клиническая картина атопической эритродермии 29
1.5.2 Этиология и патогенез атопического дерматита и атопической эритродермии 30
1.5.3 Иммунопатология и патоморфология атопического дерматита и атопической эритродермии 32
1.6 Псориатическая эритродермия 33
1.6.1 Эпидемиология псориатической эритродермии 33
1.6.2 Клиническая картина псориатической эритродермии 34
1.6.3 Гистопатология псориаза и псориатической эритродермии 35
1.6.4 Современные представления об этиологии и патогенеза псориаза и псориатической эритродермии 36
1.6.5 Биологическая функция IL-36 38
1.6.6 Роль IL-36 в воспалительных заболеваниях кожи 39
1.7 Эритродермия, индуцированная приемом лекарственных препаратов 41
1.7.1 Этиопатогенез и клиническая картина лекарственной эритродермии 41
1.7.2 Лекарственные препараты, влияющие на развитие эритродермии 43
1.8 Эритродермическая форма грибовидного микоза и синдром Сезари 44
1.8.1 Клиническая картина, патоморфология и иммунопатология эритродермической формы грибовидного микоза 44
1.8.2 Клиническая картина, патоморфология и иммунопатология синдрома Сезари 45
1.8.3 Современные представления о патогенезе эритродермической формы грибовидного микоза и синдрома Сезари 49
1.9 Методы диагностики эритродермий 53
1.9.1 Гистологическая диагностика эритродермии 54
1.9.2 Иммуногистохимия как метод диагностики 55
1.9.3 Реарранжировка гена — полимеразная цепная реакция как метод диагностики 57
1.9.4 Роль молекулярно-генетического исследования при изучении эритродермии 58
Заключение 62
Глава 2. Материалы и методы исследования 63
2.1 Общая характеристика 63
2.2 Методы исследования 83
2.2.1 Системы оценки экспрессии различных ИГХ-маркеров 83
2.2.2 Молекулярно-генетическое исследование и оценка уровня электролитов 84
2.2.3 Определение уровня электролита Ca2+ в плазме периферической крови 84
2.2.4 Выделение ДНК из периферической крови человека 85
2.2.5 Секвенирование кодирующей области гена GJB2 86
2.2.6 Прямое секвенирование ампликонов 87
2.2.7 Статистическая обработка данных 88
Глава 3. Результаты исследования 89
3.1 Клинические данные больных различными формами эритродермии 89
3.2 Результаты гистопатологических изменений различных форм эритродермии 104
3.3 Иммуногистохимическая характеристика биоптатов кожи различных форм эритродермии 133
3.3.1 Результаты иммуногистохимического исследования биоптатов кожи больных атопической эритродермией 133
3.3.2 Результаты иммуногистохимического исследования биоптатов кожи пациентов с псориатической эритродермией 138
3.3.3 Результаты иммуногистохимического исследования биоптатов кожи больных эритродермией, вызванной приемом лекарственных препаратов 152
3.3.4 Результаты иммуногистохимического исследования биоптатов кожи больных эритродермической формой грибовидного микоза 169
3.4 Реарранжировка гена Т-клеточного рецептора у больных эритродермической формой грибовидного микоза и синдрома Сезари 197
3.5 Молекулярно-генетическое и биохимическое исследования различных форм эритродермии 197
Глава 4. Обсуждение результатов исследования 202
Заключение 232
Выводы 235
Практические рекомендации 237
Список сокращений и условных обозначений 238
Список литературы 239
- Классификация эритродермии и заболевания кожи, проявляющиеся эритродермией
- Роль молекулярно-генетического исследования при изучении эритродермии
- Результаты гистопатологических изменений различных форм эритродермии
- Молекулярно-генетическое и биохимическое исследования различных форм эритродермии
Классификация эритродермии и заболевания кожи, проявляющиеся эритродермией
В начале XX в. Луи Ан Жан Брок предложил разделять эритродермии на первичные и вторичные. В отдельную группу он выделил эритродермии при злокачественных заболеваниях кроветворных органов [10]. Первичные эритродермии возникают на изначально неизмененной коже, тогда как вторичные — на фоне предшествующих воспалительных дерматозов (псориаза, экземы, себорейного дерматита (эксфолиативная эритродермия Лейнера и Муссу) и др. Причины первичных эритродермий выявить в большинстве случаев не удается. В последние годы классификация Л. Брока используется всё реже в связи с прогрессом диагностических возможностей и уточнением этиологии эритродермий. Последняя очень разнообразна и включает различные воспалительные дерматозы (экзему, атопический дерматит, псориаз, красный отрубевидный волосяной лишай Девержи, врожденную ихтиозиформную эритродермию и др.), лекарственные средства, продукты питания, опухоли внутренних органов, Т-клеточную лимфому кожи и другие заболевания [96]. Это дает повод некоторым авторам в зависимости от прогноза выделять доброкачественные (воспалительные) и злокачественные эритродермии, представленные в основном Т-клеточной лимфомой кожи [47, 444].
Клиническими симптомами эритродермий чаще всего являются следующие признаки: генерализованная эритема более 90% кожного покрова, выраженное мелко- или крупнопластинчатое шелушение, зуд кожи, иногда нестерпимый, алопеция, утолщение кожи ладоней и подошв (кератодермия), отечность век, приводящая к эктропиону, изменение ногтевых пластинок, увеличение лимфатических узлов (лимфаденопатия), неконтролируемое изменение температуры тела (гипер- и гипотермия), нарушение электролитного баланса, учащение сердцебиения [114]. Длительно существующая эритродермия может заканчиваться гипо- и гиперпигментацией [17]. W. Shelley и соавт. [370] описали изменение ногтевых пластинок в виде лейконихии у пациентов c лекарственно-индуцированной эритродермией [24]. При болезни Девержи наблюдаются участки здоровой кожи на фоне эритродермии морковного цвета, кератодермия ладоней и подошв, гиперкератотические фолликулярные папулы на тыльной поверхности суставов кистей рук [36], в то время как эритродермическая форма болезни Девержи характеризуется специфическими клиническими и гистологическими признаками [349].
Когда установить причину эритродермии не представляется возможным, говорят об идиопатической форме, на долю которой приходятся от 7 до 33% всех случаев [444]. Другой причиной развития эритродермии является Т-клеточная лимфома кожи, включающая в зависимости от клинической картины и лабораторных данных две нозологические формы: 1) синдром Сезари; 2) эритродермическую форму грибовидного микоза [33].
Синдром Сезари — эритродермическая Т-клеточная лимфома кожи с лейкемизацией. Морфологической основой данного синдрома является моноклоновая пролиферация атипичных Т-лимфоцитов, первично возникающая в коже. В крови таких больных обнаруживаются атипичные клетки с ядрами очень неправильной формы (клетки Сезари). Гематологические изменения при синдроме Сезари включают следующее: 1) абсолютное число клеток Сезари более 1000 клеток/мм3; 2) соотношение CD4/CD8 10; 3) CD7–-фенотип (более 40%); 4) увеличенное количество лимфоцитов в крови с Т-клоновой пролиферацией, определяемой полимеразной цепной реакцией (ПЦР) [102, 426, 444]. Эритродермическая форма грибовидного микоза развивается из типичных клинических проявлений последнего или de novo и характеризуется отсутствием лейкемических изменений в крови. Прогноз при ЭГМ и синдроме Сезари определяется темпом опухолевой прогрессии и возможностью развития осложнений, перечисленных ранее. Паранеопластическая эритродермия развивается на фоне рака внутренних органов и встречается реже эритродермических форм Т-клеточной лимфомы кожи. По данным P. Balasubramaniam и соавт. [74], злокачественные опухоли внутренних органов у больных эритродермиями встречаются в 1% случаев [35]. Среди злокачественных новообразований внутренних органов отмечены опухоли гортани, щитовидной железы, легких, пищевода, желудка, кишечника, яичников, маточных труб и лимфопролиферативные заболевания кроветворных органов и лейкемия, В клеточная лимфома [61, 70, 92, 115, 145, 204, 206, 224, 256, 257, 298, 315, 346, 448]. По данным A.Y. Rubins и соавт. [349], лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, нарушение функции печени и лихорадка могут быть проявлениями синдрома гиперчувствительности или онкологических заболеваний внутренних органов [22]. При этом паранеопластические высыпания в виде диффузного покраснения кожного покрова могут развиваться до появления неоплазии, одновременно или позже. Клинической особенностью паранеопластической эритродермии является выраженный зуд и рефрактерность к проводимой терапии [41]. Другими возможными и менее частыми причинами развития эритродермии являются листовидная пузырчатка, красный отрубевидный лишай Девержи, норвежская чесотка, псевдолимфома, дерматомиозит и, реже, другие дерматозы (папуло-эритродермия Ofuji) [34–36, 205, 248, 304] (таблица 1). Характерным симптомом у пожилых мужчин с папуло-эритродермией Ofuji являются свободные от высыпаний участки кожи в области складок живота. Постоперационная эритродермия, особенно после пересадки аллогенных органов и переливания крови представлена в виде генерализованного покраснения кожи, лихорадки, панцитопении, гепатомегалии и диареи, в некоторых случаях может быть смертельна [39].
Папулы фиолетового цвета, покрытые сетчатым узором могут быть отмечены в слизистой оболочке щек у больных эритродермией, возникшей вследствие прогрессирования красного плоского лишая. P. Joly и соавт. [221] описали трех африканских пациентов с лихеноидной эритродермией, отличной от классической формы пемфигоидного плоского лишая [29]. У больных листовидной пузырчаткой пятна, покрытые коркой и эрозиями, могут появляться на лице и верхней части туловища. Гелиотропная эритема, пойкилодермия, папулы Готтрона, телангиэктазии ногтевых пластинок и слабость мышц могут быть выявлены у пациентов эритродермическим миозитом [286].
Тем не менее в настоящее время единой общепринятой классификации эритродермии не существует. Вследствие этого авторы на основании клинической картины, этиологии, патогенеза и патоморфологических признаков попытались представить ее в следующей классификации [17].
1. Основные эритродермии.
1.1. Псориатическая эритродермия.
1.2. Атопическая эритродермия.
1.3. Эритродермия, вызванная приемом лекарственных препаратов (лекарственная эритродермия).
1.4. Эритродермическая форма грибовидного микоза и синдром Сезари.
2. Редкие эритродермии.
2.1. Эритродермическая форма красного волосяного лишая Девержи.
3. Идиопатические эритродермии.
3.1. Эритродермия паранеопластическая.
3.2. Эритродермия при красном лишае Гебры.
3.3. Старческая эритродермия.
3.4. Эритродермия при истинной псевдолимфоме [35].
4. Эритродермия новорожденных и раннего возраста.
4.1. Врожденные ихтиозиформные эритродермии (буллезная и небуллезная).
4.2. Эритродермия десквамативная (Лейнера–Муссу).
4.3. Эритродермия новорожденных (Риттера фон Риттерсхайна).
В более чем 50% случаев у пациентов эритродермия связана с обострением экземы (атопического дерматита) или псориаза [103, 348]. Этиологической диагностике эритродермии в таких случаях помогает тщательный сбор анамнеза заболевания. При этом непосредственными причинами развития эритродермии являются следующие: раздражающая наружная терапия, быстрое снижение дозы или отмена глюкокортикостероидов (цитостатиков), назначение ряда препаратов (например, антималярийных препаратов при псориазе), нерациональная фототерапия и др. [47, 103, 348].
Роль молекулярно-генетического исследования при изучении эритродермии
Клиническая медицина на современном этапе развития обладает разнообразным набором высокотехнологичных, в том числе генетических, методик изучения, диагностики, терапии и прогноза заболеваний [168, 276]. При эритродермии также увеличена частота митозов базальных клеток и их трансэпидермальный транзит, что клинически сопровождается выраженным шелушением [444]. Причины такой активации базальных кератиноцитов, вероятно, связано с нарушением функции межклеточных щелевидных контактов (коннексинов).
Специфические функции межклеточных щелевидных контактов в коже в основном остаются неясными до настоящего времени. Они были вовлечены в формирование соединений и коммуникации среди кератиноцитов, которые могут коррелироваться с пролиферацией эпидермиса [325], потенциально объясняя гиперкератоз, замеченный во многих коннексин-ассоциированных фенотипах кожи.
Коннексины (Кс) формируют межклеточные соединения, которые позволяют соседним клеткам обмениваться маленькими молекулами и ионами [250]. Они играют важную роль в пролиферации, миграции и дифференцировке клеток, в клеточной адгезии и воспалении, а также в передаче кальция [80, 251, 276]. Межклеточные щелевидные контакты, кроме их роли в распространении Ca2+, также участвуют в передаче сигналов питательных веществ, таких как аминокислоты и глюкоза. Наконец, целесообразно отметить, что короткие пептиды в размере 1 килодальтон [293], такие как siRNK [415] и miRNA [228, 265], могут проходить через межклеточные щелевидные контакты.
Несмотря на различные подгруппы, жизненный цикл коннексинов короткий — от 2 до 4 ч. В эпидермисе экспрессируются несколько изоморфных коннексинов (Кс26, Кс30, Кс30.3, Кс31.1, Кс37 и Кс43), которые могут сочетаться друг с другом в различных слоях [56, 161]. Кератиноциты постоянно формируют новые щелевидные контакты взамен старых. Процесс формирования начинается с синтеза специфических белков — коннексинов [158]. Последние образуют так называемые полуканалы, которые встраиваются в плазматическую мембрану одной клетки и соединяются с полуканалами соседней. Через образуемые в результате полноразмерные каналы цитоплазмы клеток сообщаются между собой [364]. Каналы постоянно разрушаются и образуются вновь. Схема выглядит примерно следующим образом: коннексины, строительные блоки щелевидных контактов, синтезируются в эндоплазматическом ретикулуме — системе однослойных мембран, образующих единую сеть. Везикулы, расположенные в эндоплазматическом ретикулуме, транспортируют коннексин к другой клеточной органелле — аппарату Гольджи. Здесь шесть молекул коннексина объединяются, образуя полуканал. Следовательно, высвобожденные из везикул полуканалы встраиваются в плазматическую мембрану. Через их центральную пору в клетку и из клетки проходят малые молекулы и ионы. Вместе с тем полуканалы перемещаются вдоль мембраны и, дойдя до места расположения полуканала соседней клетки, образуют полноразмерные поры. Они соединяют цитоплазмы примыкающих друг к другу клеток. Щелевидный контакт может содержать тысячи таких пор. Периодически группы каналов отсоединяются от контакта и заменяются новыми. Отделившаяся часть (коннексома) расщепляется лизосомами — клеточными органеллами, содержащими гидролитические ферменты. Лизосомы расщепляют белки щелевидных контактов до аминокислот, из которых затем строятся новые белки [158].
Семейство белков-коннексинов включает 21 подтип, из которых, по крайней мере, 10 экспрессируются во всех слоях эпидермиса [119, 149]. Вместе с тем семейства белков-коннексинов подразделяются на две подгруппы — альфа- и бета-коннексины [56]. Альфа-коннексины (кодируются как GJA, гены 1–4) включают белки Кс45, Кс43 и Кс40 и характеризуются длинными карбоксильными цепями. Бета-коннексины (кодируются как GJB, гены 1–6) составляют белки Кс31, Кс30.3, Кс30 и Кс26, которые характеризуются короткими карбоксильными цепями и не взаимодействует с цитоскелетными белками ZO-1 [329].
Каждая подгруппа коннексинов имеет уникальные свойства и пропускные особенности [161]. Например, полуканалы Кс26 имеют ограниченные размеры пор и пропускные свойства по сравнению с Кс43 [158, 432]. Следует отметить, что вследствие этого альфа- и бета-подгруппы коннексинов не формируют щелевидные контакты друг с другом [167]. Это явление, вероятно, позволяет определенным соединяющим частям кератиноцитов сохранять и восстанавливать эпидермис [382]. В нормальной взрослой человеческой коже Кс26 располагается на ладонях базального слоя эпидермиса, тогда как Кс43 выражен во всех слоях эпидермиса. Кс26 также присутствует в потовых железах и волосяных фолликулах. В дерматопатологии большое внимание уделяется изучению белка-коннексина 26 и нарушению его экспрессии при различных хронических дерматозах, в том числе при псориазе, эритрокератодермии и синдроме KID [143, 144, 182, 247, 352, 353].
Различные кожные заболевания с накладывающимися фенотипами вызваны мутациями в пяти различных коннексин-генах [264]. Ряд из этих заболеваний вызваны мутациями в GJB2, что заставляет большинство исследователей сосредоточиться на коннексине 26. Некоторыми авторами доказана важная роль коннексина 26 в поддержании правильного баланса и функции кожи при псориазе [183]. Выраженная экспрессия коннексина 26 при гиперпролиферирующем эпидермисе и псориатических бляшках была впервые имммуноцитохимически выявлена более 16 лет назад [268]. Ранее коннексин 26 был описан как маркер псориаза с генетическим полиморфизмом гена GJB2, связанный с генетической предрасположенностью к заболеванию у жителей Китая [392]. По данным авторов, наиболее выраженная экспрессия GJB2 — гена, кодирующего Кс26, наблюдалась у больных псориазом по сравнению с нормальной кожей. Несмотря на многочисленные изучения, точная причина выраженной экспрессии коннексина 26 при псориатических поражениях и его роль в функциях эпидермального барьера остаются нерешенными. Вместе с тем большая индукция экспрессии Кс26 наблюдается в толще эпидермиса после ранения или других патологических и экспериментальных изменений [247, 268, 341, 348], у лиц, с нарушением мутации (увеличенная активность) Кс26 и уменьшением Кс43 [95, 129, 190]. Данная гипотеза была подтверждена использованием топического Кс43, которое значительно улучшило темпы эпителизации раны [322, 328]. В ладонно-подошвенной кератодермии с глухотой мутации Кс26 изменяют функцию большинства типов Кс43, приводящего к негерметичным полуканалам [371]. Мутация гена коннексина 26 был также обнаружен у больных с синдромом остиального эккринного паракератоза и дермально-дуктальном невусе, или PEODDN (porokeratotic eccrine ostial and dermal duct nevus) [157, 253].
Результаты гистопатологических изменений различных форм эритродермии
Исследовательскую базу составили 82 пациента (55 мужчин и 27 женщин) со средним возрастом 73 года (в диапазоне 25–95 лет). Изолированное («слепое», скрытое) гистопатологическое исследование дало возможность поставить правильный диагноз в 61% (n = 50/82) случаев, в сравнении с окончательным диагнозом, поставленным на основании совокупности клинических, лабораторных данных и реакции на терапию. В частности, диагноз атопической эритродермии был поставлен в 20,7% случаев (n = 17/82), псориатической эритродермии — в 23,2% случаев (n = 19/82), эритродермии, вызванной приемом лекарственных препаратов, — в 8,5% случаев (n = 7/82) и эритродермической формы грибовидного микоза/синдрома Сезари — в 8,5% случаев (n = 7/82). Гистологический диагноз не соответствовал окончательному диагнозу в остальных 39,1% случаев (n = 32/82). Наряду с этим наиболее частыми гистологическими признаками первой группы пациентов с эритродермической формой атопической экземы (n = 17, средний возраст 74,2 лет, 10 мужчин и 7 женщин) являлся экзоцитоз (рисунок 25) и поверхностный периваскулярный инфильтрат преимущественно из лимфоцитов (рисунок 26). Эти признаки были зарегистрированы у всех пациентов (n = 17/17, 100%). Другие гистологические признаки этой группы пациентов были представлены неравномерным акантозом (n = 14/17, 82%) (рисунок 27), наличием эозинофилов в количестве 50 клеток в дерме (n = 13/17, 76%) и диффузным спонгиозом (n = 9/17, 53%) (рисунок 28). Тем не менее эти признаки были выявлены во всех случаях без учета разницы между локальным и диффузным спонгиозом (таблица 23, рисунки 29 и 30).
Во второй группе больных псориатической эритродермией (n = 19, средний возраст 70,2 года, 18 мужчин и 1 женщина) основным гистологическим признаком являлся псориазиформный акантоз (n = 17/19, 89%) (рисунок 31). Другим гистологическим признаком в этой группе больных был гипогранулез (n = 11/19, 58%) (рисунок 32).
Среди клеточного состава инфильтрата у больных псориатической эритродермией помимо лимфоцитов в дерме превалировали нейтрофильные гранулоциты. Эти клетки обнаруживались в количестве 50 как в эпидермисе (рисунок 33), так и в дерме (n = 16/19, 84%) (рисунок 34). В то же время диффузный паракератоз (рисунок 35) и диффузный гипогранулез выявлялись в 58% случаях (n = 11/19) (рисунок 36). Другие гистологические признаки, наблюдаемые в этой группе пациентов, отображены в таблице 24 и на рисунках 37, 38.
Третью исследуемую группу составили 7 больных эритродермиями, вызванными приемом лекарственных препаратов (n = 7, средний возраст 70,8 лет, 4 мужчин и 3 женщины). Гистологическими особенностями в этой группе были признаки interface-дерматита (вакуолярный тип), а основными симптомами — гидропическая дистрофия базального слоя эпидермиса (рисунок 39), наличие лимфоцитов в базальном слое эпидермиса (рисунок 40), коллоидные тельца (апоптотические клетки) в эпидермисе (рисунок 41), экзоцитоз лимфоцитов (рисунок 42), поверхностный инфильтрат в дерме, состоящий преимущественно из лимфоцитов в количестве 50 клеток в четырех полях зрения (рисунок 43).
Кроме того, присутствие апоптотических клеток ( 50) в эпидермисе наблюдается в 5 из 7 случаев (71% больных) третьей группы. Другие гистологические признаки, наблюдаемые в этой
В последнюю, четвертую группу из 7 наблюдений были включены результаты гистологических исследований больных эритродермической формой грибовидного микоза (n = 7, средний возраст 77,8 лет, 6 мужчин и 1 женщина).
Гистологическими критериями для отбора пациентов в эту группу являлись лимфоцитарные микроабсцессы (рисунок 46), линейное расположение лимфоцитов в базальном слое эпидермиса (рисунок 47), атипичные лимфоциты как в эпидермисе (рисунок 48), так и в дерме в количестве 50 клеток (рисунок 49) и эпидермотропизм (рисунок 50), которые были обнаружены во всех случаях (таблица 26, рисунки 51 и 52). Поверхностный и глубокий инфильтрат в дерме был обнаружен в 4 из 7 биоптатов кожи (57% случаев), в то время как у 3 пациентов (28%) инфильтрат был умеренным. Меланофаги в сосочковом слое дермы — во всех 7 из 7 случаев (100%). Вместе с тем признаки экзематозного воспаления кожи отсутствовали в этих гистологических препаратах.
Результаты гистологического исследования были неубедительными у 13/32 пациентов (40,6%). Эти случаи были рассмотрены как идиопатическая эритродермия. Подробные гистологические особенности основных подгрупп пациентов с эритродермией, для постановки диагноза которых гистологического исследования было недостаточно, представлены в таблице 27 и на рисунках 53– 55. В то же время сочетания клинических, лабораторных данных и оценка эффективности проводимого лечения помогли выявить случаи псориаза, эритродермии, индуцированной приемом лекарственных препаратов, болезни Девержи, атопического дерматита, эритродермической формы Т-клеточной лимфомы кожи, плоского лишая и норвежской чесотки в 8 (25%), 4/32 (12,5%), 2 (6,2%), 2 (6,3%), 1 (3,1%), 1 (3,1%) и 1 (3,1%) случаях соответственно. В таблице 27 отображены основные гистологические особенности большой подгруппы пациентов (идиопатическая эритродермия, псориатическая эритродермия и эритродермия, индуцированная приемом лекарственных препаратов), для которых было недостаточно одного гистологического исследования.
Молекулярно-генетическое и биохимическое исследования различных форм эритродермии
В молекулярно-генетическое и биохимическое исследования включены 56 пациентов и на основании анамнеза, клинической картины, гистологического и иммуногистохимического анализов разделены на четыре группы. Первую группу больных составили пациенты с псориатической эритродермией (n = 19, средний возраст 51,25±14,92 лет, 13 мужчин и 6 женщины). Второй по численности была группа больных эритродермической формой атопической экземы (n = 17, средний возраст 46,6±11,1 лет, 10 мужчин и 7 женщин). Третью исследуемую группу составили 7 пациентов с эритродермиями, вызванными приемом лекарственных препаратов (n = 7, средний возраст 72,86±8,73 лет, 4 мужчин и 3 женщины). В последнюю, четвертую группу из 7 наблюдений были включены больные эритродермической формой грибовидного микоза (n = 7, средний возраст 71,57±8,75 лет, 3 мужчин и 4 женщины). Остальные 6 пациентов исключены из исследования ввиду неспецифичности гистологической картины и ИГХ-реакции. Контрольная группа состояла из 20 человек (средний возраст 54,3±15,51 лет; 10 мужчин, 10 женщин), не являющихся близкими родственниками, с отсутствием кожных заболеваний. Возраст на момент обследования не отличался при сравнении групп пациентов с псориатической и атопической формами эритродермии с контролем (р 0,05). При этом статистически значимые различия наблюдались в случае лекарственно индуцированной эритродермии и эритродермической формы грибовидного микоза. Следует отметить, что корреляции возраста пациентов и индивидуумов контрольной группы с уровнем кальция обнаружено не было (p 0,05), в том числе в третьих и четвертых группах больных. Это позволило проводить дальнейшее сравнение уровня кальция плазмы периферической крови пациентов исследуемых и контрольной групп.
В плазме периферической крови пациентов указанных групп и контрольной группы был оценен уровень электролита Сa2+. Обнаружено снижение уровня Сa2+ во всех исследуемых группах по сравнению с индивидуумами контрольной группы (таблица 52).
Более выраженное снижение уровня Сa2+ выявлено у пациентов с псориатической формой эритродермии по сравнению с группой больных атопической формой и эритродермической формой грибовидного микоза (рисунок 117). При этом статистически значимых различий между группой пациентов с псориатической и лекарственной формами эритродермии обнаружено не было (р = 0,884). В то же время среди электролитов отмечалось повышение уровня Na в группе больных псориатической (n = 2/17) и лекарственной эритродермиями (n = 2/7) соответственно. Другие электролиты (Cl, K, Mg) во всех группах исследований были в пределах нормальных значений.
Также в настоящем исследовании было проведено прямое секвенирование кодирующей области гена GJB2 среди пациентов с различными формами эритродермии. Были выявлены мутации M34T, V37I, R127H в гетерозиготном состоянии в трех отдельных случаях у пациентов с псориатической формой эритродермии (рисунок 118). Частота данных мутаций составила 16,7% среди пациентов с псориатической формой эритродермии и 8,8% среди всех исследуемых пациентов с различными формами эритродермии. Частота отдельно каждой мутации составила 5,6% среди пациентов с псориатической эритродермией и 2,8% среди всех исследуемых пациентов с различными формами эритродермии. У пациентов с другими формами эритродермии генетических изменений в кодирующей области гена GJB2 не обнаружено. Статистически значимых различий в уровне Сa2+ между группой пациентов с мутациями в гене GJB2 с псориатической формой эритродермии и другими пациентами этой же группы обнаружено не было (р = 0,43).
Эритродермия — сравнительно мало изученное угрожающее жизни состояние, характеризуемое диффузной гиперемией и шелушением всего кожного покрова [18]. Высокая летальность данной категории больных связана как с основным заболеванием, послужившим причиной развития эритродермии, так и с характером возникающих метаболических расстройств [374]. Поскольку отсутствуют четкие критерии определения понятия «эритродермия» как за рубежом, так и в отечественной дерматологии, его основным признаком является площадь поражения кожного покрова (80 или 90%) [426, 444]. На наш взгляд, такая трактовка носит поверхностный и односторонний характер, не позволяя дифференцировать данное состояние от универсальных дерматозов, которые также могут занимать 80% и более поверхности кожного покрова. По нашему мнению, термином «эритродермия» целесообразно обозначать заболевание кожи, сопровождающееся генерализованным покраснением, утолщением, шелушением и (или) без них сочетающееся чувством зуда, лимфаденопатией, изменением электролитного баланса и нарушением общего состояние человека. Проведенное нами исследование показывает, что все больные эритродермией характеризуются этими изменениями.
В нашем исследовании самой многочисленной оказалась группа пациентов с псориатической эритродермией (26 человек). Данный факт свидетельствует о том, что это заболевание является более частым по сравнению с другими формами эритродермии: атопическая эритродермия — 20 больных; эритродермия, индуцированная приемом лекарственных препаратов — 24 пациента; и самая редкая форма, эритродермическая форма грибовидного микоза — 7 человек соответственно. В то же время эритродермией могут страдать как молодые, так и пожилые люди с преобладанием мужского пола (83 человека) над женским (50 человек) соответственно. Согласно нашим исследованиям, самый молодой возраст составил 26 лет, пожилой возраст — 85 лет, в то время как средний возраст составил 49+2 лет. Сопоставление пола и возраста различных групп указаны в таблицах 53, 54. Эти результаты сопоставимы с данными зарубежных авторов [61, 74, 114, 160, 206, 421, 440].